大腦老化對大規(guī)模皮層網(wǎng)絡拓撲結構的影響

林嵐，張柏雯，徐小亭，付振榮，吳水才

北京工業(yè)大學 生命科學與生物工程學院，北京100124

大腦老化對大規(guī)模皮層網(wǎng)絡拓撲結構的影響

林嵐，張柏雯，徐小亭，付振榮，吳水才

北京工業(yè)大學 生命科學與生物工程學院，北京100124

隨著世界范圍內老年人口壽命的增加，人口老齡化已成為越來越嚴重的社會問題。大腦老化會導致記憶、執(zhí)行功能、注意力、運動及感覺器官等功能的衰退，但不同個體和不同腦區(qū)間的網(wǎng)絡變化規(guī)律和機制還不是特別清楚。在這里，我們通過對75個健康受試者（50～70歲）的T1磁共振影像進行皮層厚度測量，來構建大規(guī)模的腦結構網(wǎng)絡。大腦網(wǎng)絡通過對68個腦區(qū)的皮層厚度的相關矩陣閾值化來進行構建，并運用圖論方法進行分析。結果顯示，大腦結構網(wǎng)絡的小世界特性與hub節(jié)點在不同年齡段存在一定差異，并且這種變化規(guī)律并不是一個線性關系。這些網(wǎng)絡特性隨年齡而變化的基本機制目前尚不清楚，但我們認為這可能是認知儲備對大腦萎縮所造成的網(wǎng)絡效率下降的一種補償。對于大腦皮層網(wǎng)絡拓撲結構的研究可以幫助我們更好地認識大腦的老化規(guī)律及認知儲備對認知衰退的補償作用。

磁共振成像；腦連接組；圖論分析；認知儲備；腦老化

0 前言

人口老齡化已經(jīng)成為當今世界最為突出的社會問題。作為世界上老齡人口最多的國家，中國已經(jīng)進入快速老齡化階段。據(jù)第六次人口普查結果顯示， 我國60歲及以上的老年人口已達1.82億，約占人口總數(shù)的13.3%。預計到2030年，我國65歲以上的老年人口比例將超過日本，成為全球老齡化程度最高的國家[1]。在個體的衰老過程中，不可回避會發(fā)生物理、生物、化學以及心理水平的改變。大腦作為人體最為復雜的系統(tǒng)，也不能幸免于難。隨著年齡的增長，大腦的結構、形態(tài)和功能都會發(fā)生了一系列變化，在認知上表現(xiàn)為不同程度的認知功能衰退[2]。各種類型的神經(jīng)退行性疾病，隨著大腦的老化逐漸開始出現(xiàn)。并且腦老化與多種神經(jīng)退行性疾病具有相互重疊的臨床和神經(jīng)病理特征，相似的病因和病理學基礎，進而推測，腦老化可能是神經(jīng)退行性疾病的最初級階段[3]。從認知角度而言，老年人群可以被分為成功老齡、常態(tài)老齡和病態(tài)老齡三類:成功老齡是指那些隨著年齡的增長，認知功能基本不改變或改變甚微的老年人群；而常態(tài)老齡指的是雖然認知功能隨增齡而有所改變，但并未達到病理變化的老年人群。根據(jù)流行病學的調查結果顯示，世界范圍內成功老齡的比例占到了老年人群的20%～40%[4-5]。對大腦老化的研究，可以加深我們對認知功能成功老齡化的理解，實現(xiàn)對神經(jīng)退行性疾病的早期發(fā)現(xiàn)和早期干預，改善和提高老年人的認知水平和生活質量。

隨著計算機技術的不斷進展，基于結構磁共振圖像的形態(tài)測量學方法被廣泛應用于人腦老化過程中腦區(qū)形態(tài)學的研究中?；隗w素的形態(tài)測量學方法（Voxel Based Morphometry，VBM）[6]可以檢測正常老化所導致的腦萎縮，其研究結果顯示左右腦島、額頂葉腦回、中央溝和扣帶溝區(qū)域與年齡相關的腦萎縮最為明顯[7]。Alexander等[8]發(fā)現(xiàn)APOE ε4基因會對其中青年攜帶者的大腦結構帶來改變，導致這一人群在老年期患阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）的風險更高。Salat等[9]通過基于皮層厚度的形態(tài)學測量方法發(fā)現(xiàn)：年齡的增長在一定程度上還影響了大腦皮層的厚度。近年來，基于動物模型的大腦磁共振顯微成像也被用于探索研究大腦老化及相關的神經(jīng)退行性疾病[10-11]的研究中。當前結構磁共振影像的研究主要集中在識別隨年齡增長而引起的大腦結構形態(tài)的變化中，但關于這些腦區(qū)結構是如何連接在一起，它們之間有怎樣的聯(lián)系以及存在怎樣的運作關系的研究還比較少。老年人隨年齡增長而發(fā)生的認知改變與老化的程度并不平行，這可能與腦網(wǎng)絡的差異表達有關。認知活動通常不是由單一的神經(jīng)回路或者腦區(qū)完成的，而是需要通過不同的神經(jīng)回路或者腦區(qū)之間協(xié)同作用來完成認知工作。因此，從腦網(wǎng)絡的層次上研究年齡對大腦的影響，可以加深我們對于大腦健康和病態(tài)老化的認識。

腦連接組是指大腦神經(jīng)之間的結構連接的完整集合[12]。這些連接并不是隨機存在的。在一個人的一生中，通過學習和經(jīng)驗的累積，不斷建立、修剪、強化或減弱這些連接，最終使大腦（神經(jīng)）可以進行儲存記憶、并且可以調節(jié)身體反應和完成各類認知功能。2007年，He等[13]通過腦區(qū)皮層厚度之間的相關性，首次提出了用形態(tài)學指標構建大腦結構連接組的思想，證實了該結構連接組的“小世界”屬性，為結構連接網(wǎng)絡分析提供了一種新的途徑。我們推測，年齡會改變大腦結構網(wǎng)絡的拓撲結構，這種改變可以通過腦區(qū)皮層厚度區(qū)域相關性所建立的腦結構網(wǎng)絡模型得到反映。本文中，我們首先通過T1結構像計算大腦皮層厚度的形態(tài)學指標，隨后計算這些指標之間的線性相關性，完成腦結構網(wǎng)絡的形態(tài)學構建。并通過小世界參數(shù)、hub節(jié)點等網(wǎng)絡參數(shù)觀察年齡對于腦皮層網(wǎng)絡拓撲結構的影響。

1 材料與方法

1.1 T1 磁共振加權影像

75例年齡范圍在50～70歲之間右利手的健康老年人被作為受試對象，其中39例女性，36例男性。75例對象的平均年齡為（60.5±5.2）歲。受教育程度12～20年之間，平均受教育程度為（16.6±2.2）年。MMSE評分的范圍在25～30分之間，平均評分是（29.3±1.0）分，具體對象特征如表1所示。所有的磁共振影像數(shù)據(jù)都在美國亞利桑那大學附屬醫(yī)院采集。受試者納入標準：無精神異常史及其它影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，簡易精神狀態(tài)量表檢查評分均≥25分，漢密爾頓抑郁評定量表≤10分。采用GE SignaⅡ 3.0T核磁共振掃描儀，基于三維擾相梯度回波序列（3D-SPGR）采集204張連續(xù)冠狀面T1加權像（T1WI），掃描參數(shù)如下：TR 5.3 ms，TE 2.0 ms，TI 500 ms，翻轉角度15°，矩陣：256×256，F(xiàn)OV=256 mm×256 mm，層厚 1 mm。

表1 實驗對象特征表

1.2 DTI 大腦結構連接組構建

所有數(shù)據(jù)均通過基于Ubuntu平臺的工作站，調用FreeSurfer （http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu）軟件包[14-16]進行自動化分析處理。分析處理過程分為體積處理流程與表面處理流程兩大部分。體積處理流程包括圖像灰度標準化、不均勻磁場的校正、到Talairach 空間的配準[17]、非腦組織的去除和白質（White Matter，WM）與灰質（Grey Matter，GM）的分割等。表面處理流程包括對白質曲面進行三維重建，從白質曲面出發(fā)，沿著灰質梯度方向向外膨脹得到灰質外表面曲面。定義灰質曲面和白質曲面間的距離為腦皮層厚度，采用T-average算法計算皮層厚度[18]?；屹|外表面向外膨脹，得膨脹曲面。膨脹曲面經(jīng)過球狀形變后與模板進行高維配準，依據(jù)Desikan-Killiany圖譜對皮層進行自動分區(qū)[19]，同時計算每個區(qū)域皮層的厚度。Desikan-Killiany圖譜將全腦分為70個腦區(qū)（左右半腦各35個），其中胼胝體沒有灰質厚度，因此最后得到68個腦區(qū)(左右半腦各34個)的皮層厚度。每個腦區(qū)的皮層厚度為該腦區(qū)所有點的厚度的平均值。

Desikan-Killiany模板所劃分的68個腦區(qū)被定義為腦網(wǎng)絡中的節(jié)點，腦區(qū)間皮層厚度的皮爾遜相關系數(shù)代表網(wǎng)絡的邊。將75例對象按照年齡分為四組，即50～55歲（11例）、55～60歲（26例）、60～65歲（18例）、65～70歲（20例）。每組每個樣本每個腦區(qū)的皮層厚度先通過回歸去除腦區(qū)平均厚度、年齡和性別的影響，用殘差作為原始的皮層厚度進行后續(xù)計算。隨后，計算任意兩個腦區(qū)皮層厚度的皮爾遜相關系數(shù)得到相關系數(shù)矩陣。

其中，xi表示其中一個腦區(qū)皮層厚度的第i個樣本值，表示該腦區(qū)皮層厚度的平均值；yi表示另一個腦區(qū)皮層厚度的的第i個樣本值，表示此腦區(qū)皮層厚度的平均值；n為樣本值數(shù)量，這里n為75。

相關性分析后，得到相關系數(shù)連接矩陣。這里得到的相關系數(shù)有正有負，對所有的相關系數(shù)取絕對值得到矩陣Cij(i,j=1,2,3……68)，接著選定閾值對Cij進行二值化，即若Cij大于閾值則置1，反之則置0，這樣就得到二值化矩陣Aij(i,j=1,2,3……68)。每一組的皮層厚度網(wǎng)絡G有N個節(jié)點K條邊，N=68，如果所有組取相同的閾值進行二值化，那么二值化后每個組皮層厚度網(wǎng)絡G邊的數(shù)量有可能不同，對應不同的網(wǎng)絡拓撲結構，這樣就不能很好的比較組間年齡的變化對網(wǎng)絡拓撲結構的影響。我們這里利用Desikan等[19]提出的網(wǎng)絡稀疏度概念解決了這一問題。稀疏度S被定義為網(wǎng)絡中實際存在的邊數(shù)與最大可能存在的邊數(shù)的比值，即S=K/[N(N-l)/2]。選定同一個稀疏度二值化所有相關矩陣Cij后，網(wǎng)絡G有相同的節(jié)點數(shù)和邊數(shù)。目前稀疏度值的選擇還不存在金標準。因此，我們在一定范圍內（5%～40%）每隔1%選取一個稀疏度，既使得所有的網(wǎng)絡全連通，又保證其滿足小世界屬性。如果稀疏度太小，可能使得邊的數(shù)量太少而形成一個稀疏連接的圖，存在孤立節(jié)點，不能全連通；如果稀疏度太大，可能使得邊的冗余量太大，不滿足小世界屬性[20]。至此完成大腦皮層厚度網(wǎng)絡的構建（圖1）。

1.3 網(wǎng)絡分析

完成大腦皮層厚度網(wǎng)絡構建后，選用圖論分析法計算網(wǎng)絡的拓撲屬性。本文主要用到節(jié)點度、節(jié)點的聚類系數(shù)、節(jié)點的最短路徑長度、節(jié)點的中介中心性這樣一些拓撲屬性。小世界網(wǎng)絡介于規(guī)則網(wǎng)絡和隨機網(wǎng)絡之間，它既具有與規(guī)則網(wǎng)絡類似的較高的聚類系數(shù)，又具有與隨機網(wǎng)絡類似的較短的最短路徑長度（圖2）。在每個稀疏度下，計算出網(wǎng)絡的平均最短路徑長度Lp和平均聚類系數(shù)Cp。然后，隨機獲得100個與實際網(wǎng)絡具有相同節(jié)點數(shù)、度分布的隨機網(wǎng)絡。Lr、Cr為這些隨機網(wǎng)絡的平均聚類系數(shù)和平均最短路徑長度。對四組對象的平均最短路徑長度Lp、平均聚類系數(shù)Cp以及小世界特征λ=Lp/Lr和γ=Cp/Cr進行比較。

圖1 皮層厚度測量和結構網(wǎng)絡構建流程圖

圖2 規(guī)則網(wǎng)絡、小世界網(wǎng)絡和隨機網(wǎng)絡的連接示意圖

Hub節(jié)點是指網(wǎng)絡中最為重要的節(jié)點，網(wǎng)絡中許多其它節(jié)點之間的信息傳輸都需要經(jīng)過該節(jié)點。本文選用歸一化的中介中心性BCi來定義hub節(jié)點。歸一化的中介中心性BCi定義為：

這里，Bi是某個節(jié)點的節(jié)點中介中心性，表示網(wǎng)絡中所有節(jié)點中介中心性的平均值。

當BCi滿足以下公式時，其對應的節(jié)點即為hub節(jié)點。

其中mean為網(wǎng)絡中所有節(jié)點歸一化的中介中心性BCi的平均值，SD為網(wǎng)絡中所有節(jié)點歸一化的中介中心性BCi的標準差，本文中取n=2。

網(wǎng)絡的全局效率Eglob定義為網(wǎng)絡中所有節(jié)點最短路徑倒數(shù)的平均值，全局效率衡量全局信息在整個網(wǎng)絡中傳遞的快慢。網(wǎng)絡脆弱性廣泛用于定量測量網(wǎng)絡節(jié)點的假設缺失對網(wǎng)絡性能的影響。

任意節(jié)點i的脆弱性定義為移除節(jié)點i和與其相連的邊前后網(wǎng)絡全局效率的改變：

由于移除節(jié)點后網(wǎng)絡拓撲結構存在變化，造成網(wǎng)絡脆弱性的值有正有負，不便于后續(xù)的分析與理解。本研究定義網(wǎng)絡的脆弱性為隨機移除節(jié)點與移除hub節(jié)點后網(wǎng)絡全局效率的改變，即：

標準化的網(wǎng)絡脆弱性的定義為：

這里M為網(wǎng)絡中hub節(jié)點的數(shù)量。

2 結果

四組對象的相關矩陣都比較復雜，但也有一定的相似性。左右半球的同源腦區(qū)和位于同一半球的相鄰腦區(qū)往往有較強的相關性。根據(jù)得到的相關系數(shù)矩陣，需要選取閾值，確定稀疏度的范圍。當稀疏度S=9%時，第四組對象（65～70歲）的大腦網(wǎng)絡出現(xiàn)了孤立的節(jié)點；而當S=10%時，四組對象的網(wǎng)絡中均無孤立節(jié)點存在。當S＞30%，四組對象的小世界參數(shù)γ、λ的變化基本收斂。因此稀疏度的范圍被選定為10%≤S≤30%。在這個范圍內每隔1%計算一次四組對象的網(wǎng)絡拓撲參數(shù)Cp、Lp、γ、λ，如圖3所示。

圖3 四組對象的網(wǎng)絡拓撲參數(shù)Cp、Lp、γ、λ隨稀疏度S的變化規(guī)律

在10%～30%的區(qū)間內，四組對象的Cp隨著稀疏度的增加而增加，而Lp、γ、λ隨稀疏度的增加而下降。從圖中我們可以看出55～60歲對象組的Cp值低于50～55歲對象組的Cp值；而60～65歲對象組Cp值高于55～60歲對象組的Cp值，卻低于50～55歲對象組的Cp值；65～70歲對象組的Cp值低于60～65歲對象組的Cp值，高于55～60歲對象組的Cp值。55～60歲對象組的Lp值低于50～55歲對象組的Lp值；60～65歲組的Lp值與65～70歲組的Lp值相近，均高于55～60歲對象組的Lp值。當稀疏度增加時，γ值迅速下降，但 λ值僅略有改變。四組對象的σ=γ/λ值隨著稀疏度的增加而減少，反映了小世界屬性的減弱。四組對象的γ值大小關系為：50～55歲對象組＞60～65歲對象組＞65～70歲對象組＞55～60對象組＞1。四組對象的λ值隨著稀疏度的增加而接近于1，其大小關系為：50～55歲對象組＞60～65歲對象組，65～70歲對象組與55～60對象組λ值相近，四組對象的λ≈1。

在稀疏度10%≤S≤20%范圍內，對四組對象的Cp、Lp、γ、λ進行單因素方差分析(One-Way ANOVA），結果如圖4所示。對于Cp而言，四組對象方差齊性檢驗相伴概率為0.027，各組總體方差不相等。ANOVA結果（F(3,40)=34.587，P＜0.001）顯示, 四組對象間存在顯著性差異。Dunnett T3非參數(shù)檢驗結果顯示除60～65歲對象組和65～70歲對象組外，其它組兩兩之間均存在顯著性差異。對于平均最短特征路徑長度Lp，四組對象間均不存在顯著性差異（F(3,40)=0.17，P＞0.05）。對于小世界網(wǎng)絡屬性γ而言，方差齊性檢驗相伴概率為0.047，各組總體方差不相等，ANOVA結果（F(3,40)=5.509，P＜0.05）顯示四組對象間存在顯著性差異。Dunnett T3非參數(shù)檢驗結果顯示50～55歲對象組和55～60歲對象組間存在顯著性差異（P=0.025）。而對于λ而言，方差齊性檢驗相伴概率為0.015，各組總體方差不相等。ANOVA分析結果（F(3,40)=6.528，P＜0.05）顯示，四組對象間存在顯著性差異。Dunnett T3非參數(shù)檢驗結果顯示50～55歲對象組與55～60歲對象組、55～60歲對象組與65～70歲對象組的相伴概率分別為0.012、0.005，兩兩之間存在顯著性差異。同理，在稀疏度10%≤S≤30%范圍內，對四組對象的網(wǎng)絡拓撲參數(shù)Cp、Lp、γ、λ進行ANOVA分析，結果如圖5所示。與稀疏度10%≤S≤20%相比，小世界網(wǎng)絡屬性λ組間不存在顯著性差異。這可能是由于隨著稀疏度的增加，大腦網(wǎng)絡的小世界屬性逐漸減弱，致使其隨著年齡增長的所發(fā)生的改變不是很明顯。這些結果意味著皮層網(wǎng)絡的小世界參數(shù)結構隨年齡變化而發(fā)生了明顯改變。

圖4 稀疏度為10%≤S≤20%時，不同年齡段對象組的網(wǎng)絡參數(shù)（Cp、Lp、γ、λ）比較

圖5 稀疏度為10%≤S≤30%時，不同年齡段對象組的網(wǎng)絡參數(shù)（Cp、Lp、γ、λ）比較

為了比較不同年齡段對象的大腦皮層厚度網(wǎng)絡hub節(jié)點的差異，本文在稀疏度10%下對所有網(wǎng)絡進行二值化處理。在該稀疏度下，大腦網(wǎng)絡各節(jié)點全連通并且具有小世界屬性，而且假陽性路徑的數(shù)量最少。如果節(jié)點的歸一化的中介中心性BCi值大于mean+2SD，則該節(jié)點為網(wǎng)絡中的hub節(jié)點，表2為網(wǎng)絡中的hub節(jié)點在不同對象組的變化趨勢。

表2 4組對象的hub節(jié)點

這些腦區(qū)中有的腦區(qū)隨著年齡的增長由非hub節(jié)點轉換為hub節(jié)點，有的腦區(qū)隨著年齡的增長由hub節(jié)點轉換為非hub節(jié)點。該結果與Zhu等[20]發(fā)現(xiàn)中年人與老年人在基于灰質體積構建的結構網(wǎng)絡中，hub節(jié)點存在較大差異類似。

稀疏度為10%時計算四組對象構建的標準化的網(wǎng)絡脆弱性并對其進行統(tǒng)計分析，結果如圖6所示。四組對象方差齊性檢驗相伴概率為0.000，小于顯著性水平0.05，因此認為各個組總體方差是不相等的，ANOVA結果顯示（F(3,396)=211.968，P＜0.001），說明四組對象間存在顯著性差異，Dunnett T3非參數(shù)檢驗結果顯示50～55歲對象組與60～65歲對象組、50～55歲對象組與65～70歲對象組、55～60歲對象組與60～65歲對象組、55～60歲對象組與65～70歲對象組的相伴概率分別為0.000、0.000、0.000、0.001、0.000，均小于顯著性水平0.05，說明兩兩之間存在顯著性差異。

圖6 稀疏度為10%時，不同年齡段對象組的標準化的網(wǎng)絡脆弱性比較

3 討論

我國在未來幾十年所面臨的社會老齡化問題是前所未有的重大挑戰(zhàn)，與之相應的腦老化及其相關疾病也就成為人們關注的焦點之一。人腦是一個高效復雜的“小世界”網(wǎng)絡，不同的狀態(tài)或疾病都會導致網(wǎng)絡屬性異常，大腦老化也不例外。從腦網(wǎng)絡的角度研究大腦老化進程可以幫助我們了解大腦網(wǎng)絡隨年齡的變化，以便于未來制定針對性地相應的策略，為減輕老齡化社會做出貢獻。

4 結論

在本研究中，我們采用 MRI 皮質厚度測量顯示了大型腦結構網(wǎng)絡與年齡的相關變化。主要結論如下：① 小世界網(wǎng)絡特性隨年齡增長而發(fā)生變化；② 網(wǎng)絡中心節(jié)點隨年齡增長而發(fā)生變化。這些網(wǎng)絡特性隨年齡而變化的基本機制目前尚不清楚，我們認為這可能反映了認知儲備對于大腦萎縮所造成的網(wǎng)絡效率下降的補償作用；③ 網(wǎng)絡中心節(jié)點隨年齡增長對網(wǎng)絡的貢獻呈增大趨勢，移除中心節(jié)點對標準化的網(wǎng)絡脆弱性的影響在50～60歲間和60～70歲間存在顯著不同。隨年齡增加，腦網(wǎng)絡變得更加脆弱。對于T1結構MRI而言，目前研究仍在集中在群體數(shù)據(jù)，個體網(wǎng)絡構建及個體差異分析仍為盲點。未來的網(wǎng)絡構建應考慮如何體現(xiàn)個體差異，這將在臨床應用中有著更為重要的價值。另外，多模態(tài)腦連接組分析是腦網(wǎng)絡分析未來研究的一個發(fā)展方向。來自結構磁共振圖像、 彌散磁共振圖像、 功能磁共振圖像等多種模式的影像數(shù)據(jù)組合會幫助我們從新的視角研究人類人腦。

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In fl uence of Brain Ageing on Topological Patterns of Large-Scale Cortical Networks

LIN Lan, ZHANG Bai-wen, XU Xiao-ting, FU Zhen-rong, WU Shui-cai
College of Life Science and Bio-Engineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124, China

As life span increases worldwide, ageing population has become more of a social strain. Aging causes declining in memory, executive function, attention, motor function, vision, hearing etc. However, how brain networks differ among individuals and across brain regions remain unclear. In this paper, cortical thickness measurement was used in T1 weighted MRI (Magnetic Resonance Imaging) of 75 healthy volunteers to investigate the large-scale structural brain networks. Brain networks were constructed by thresholding cortical thickness correlation matrices of 68 regions and analyzed using graph theoretical approaches. All age groups fully preserved the small-world architecture and organization. For different age groups, the characteristics of small-world networks exhibited different patterns, and distribution of network hubs altered, suggesting a reorganization of cortical thickness correlation networks. The underlying mechanisms of changing network properties are still unclear. However, authors thought that it might be caused by neural network compensation from cognitive reserve. Study of the cortical network topology can help us to have a better understanding of the brain aging and how cognitive reserve compensates the declining cognition.

MRI; brain connectome; graph theory; cognitive reserve; brain ageing

R197.39

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2015.06.003

1674-1633(2015)06-0012-06

2015-03-05

北京市自然科學基金（7143171）資助。

林嵐，副教授。

通訊作者郵箱：lanlin@bjut．edu．cn