潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化臨床療效觀察

劉 興，張 殷

(樂山市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 樂山 614000)

·臨床經(jīng)驗·

潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化臨床療效觀察

劉 興，張 殷

(樂山市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 樂山 614000)

目的 觀察潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效。方法選取2012年3月至2014年12月在我院治療的128例特發(fā)性肺纖維化患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組各64例。對照組予潑尼松治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上予環(huán)磷酰胺治療。觀察兩組患者入院時、第4周、第12周、第24周肺活量(VC)和動脈血氧分壓(PaO2)變化，以及治療期間不良反應(yīng)情況。結(jié)果觀察組在第4周、第12周、第24周VC、PaO2恢復(fù)程度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；對照組總不良反應(yīng)率為31.3%，觀察組為34.4%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；對照組總有效率為75.0%，觀察組為89.1%，觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化患者能有效改善患者肺活量及動脈血氧分壓，安全有效。

潑尼松；環(huán)磷酰胺；特發(fā)性肺纖維化；臨床療效

特發(fā)性肺纖維化是一種慢性進行性和纖維化性的間質(zhì)性肺炎[1]。目前對其診斷受到限制，對其治療缺乏相關(guān)有效藥物，一般不單獨使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、秋水仙堿等[2]。筆者在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化具有一定療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年3月至2014年12月在樂山市第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科治療的128例特發(fā)性肺纖維化患者，隨機分為對照組和觀察組各64例。其中對照組男性36例，女性28例；年齡51～69歲，平均(59.83±1.62)歲；病程5個月～11年，平均(4.27±0.36)年。觀察組男性35例，女性29例；年齡50～69歲，平均(60.42±1.58)歲；病程6個月～11年，平均(4.19±0.38)年。兩組患者的性別、年齡、病程間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2011年美國胸科協(xié)會等制定的特發(fā)性肺纖維化診治循證指南為診斷依據(jù)[1]。(1)外科肺活檢顯示符合尋常間質(zhì)性肺炎的改變；肺通氣功能障礙；胸片或CT顯示肺網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，或見毛玻璃樣陰影。(2)無外科肺活檢時，有相關(guān)明確病因；肺功能異常；胸片或CT顯示網(wǎng)狀改變或伴蜂窩肺，或見毛玻璃樣陰影；纖維支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗液不支持其他疾病的診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡＞50歲，病程≥3個月；③無明確原因進行性呼吸困難或隱匿性起病；④知情并簽字同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心功能、腎功能、肝功能不足、消化道潰瘍患者；②合并惡病質(zhì)患者，如肺癌、肝癌等；③合并嚴(yán)重神經(jīng)或精神疾病者；④近3個月內(nèi)服用激素類藥物治療者；⑤對潑尼松、環(huán)磷酰胺過敏者；⑥依從性差者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 潑尼松治療：①廠家：阿特維斯佛山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021207。②規(guī)格：5 mg/片。③用法：初始劑量0.5 mg/kg，1次/d，早晨頓服，連續(xù)服用4周；然后改為0.25 mg/kg，1次/d，早晨頓服，連續(xù)服用8周；最后0.125 mg/kg，1次/d，早晨頓服，連續(xù)服用12周。

1.5.2 觀察組 潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療：(1)潑尼松用法同對照組。(2)環(huán)磷酰胺：①廠家：德國Baxter Oncology GmbH；②規(guī)格：0.2 g/支；③用法：500 mg/m2，加生理鹽水20 ml靜脈注射，1次/周，連續(xù)2次，休息2周后，重復(fù)使用。

1.6 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)入院時、第4周、第12周、第24周時肺活量(VC)和動脈血氧分壓(PaO2)檢測：VC采用北京中西遠(yuǎn)大科技有限公司生產(chǎn)的BLF28RSFJ1000肺功能檢測儀測定，PaO2先通過患者手指末梢動脈采血，然后采用瑞士BZ224COMPACT3血氣分析儀進行檢測。(2)不良反應(yīng)：臨床不良反應(yīng)癥狀通過患者或其家屬在不良反應(yīng)日記卡所記錄獲得，包括胃腸反應(yīng)、肥胖、其他；治療結(jié)束后血常規(guī)采用B360全自動血細(xì)胞分析儀檢測白細(xì)胞計數(shù)及血小板，肝腎功損害能采用DG8系列全自動生化分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌酐。不良反應(yīng)不重復(fù)統(tǒng)計。總不良反應(yīng)率=(臨床不良反應(yīng)癥狀例數(shù)+血象異常例數(shù)+肝腎功能損害例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)[3]顯效：患者咳嗽明顯好轉(zhuǎn)，肺部的啰音完全消失或明顯減少；PaO2增加量＞4 mmHg (1 mmHg=0.013 kPa)。有效：患者咳嗽癥狀較前好轉(zhuǎn)，咳嗽次數(shù)10～20次/d；勞累后氣喘加重，深吸氣可聞及肺部啰音；PaO2較前增加。③無效：患者咳嗽無明顯改善，甚至加重，咳嗽次數(shù)＞20次/d；靜養(yǎng)時氣喘仍明顯，靜息狀態(tài)下肺部啰音仍可聞及；PaO2無增加，甚至下降。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異統(tǒng)計學(xué)有意義。兩組VC、PaO2的走勢圖采用WPS表格進行統(tǒng)計。

2 結(jié)果

2.1 VC和PaO2比較 觀察組患者在第4周、第12周、第24周時的VC、PaO2恢復(fù)程度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的VC和PaO2比較(±s)

表1 兩組患者的VC和PaO2比較(±s)

注：與對照組比較，aP＞0.05，bP＜0.05。

組別VC(L) PaO2(mmHg)第24周3.15±0.52 3.47±0.56b-42.783 0.000對照組(n=64)觀察組(n=64)t值P值入院時2.09±0.33 2.11±0.35a-0.324 0.746第4周2.27±0.36 2.62±0.42b-42.938 0.000第12周2.64±0.45 3.01±0.41b-41.495 0.000入院時47.85±4.36 48.03±4.41a1.358 0.232第4周50.41±4.45 58.39±5.16b-28.80 0.000第12周57.36±5.76 66.82±6.04b-14.383 0.000第24周63.25±6.27 75.33±6.72b-22.500 0.000

2.2 不良反應(yīng)比較 對照組患者的總不良反應(yīng)率為31.3%，觀察組為34.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.142，P＞0.05)，見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(例)

2.3 療效比較 觀察組患者的總有效率為89.1%，明顯高于對照組的75.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.293，P＜0.05)，見表3。

表3 兩組療效比較(例)

3 討 論

特發(fā)性肺纖維化多發(fā)生于老年人，5年生存率僅20%，嚴(yán)重威脅人類健康[4]。目前其病因研究不明確，可能由環(huán)境因素、藥物、其他原因刺激等引起，或繼發(fā)于其他疾病[5]。其主要機制為炎癥反應(yīng)，激活相關(guān)成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肺纖維化；肺泡上皮細(xì)胞損傷，啟動損傷修復(fù)機制而導(dǎo)致肺纖維化；成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞被激活，使其增殖而導(dǎo)致肺纖維化等[6]。故由于其肺纖維化，嚴(yán)重影響患者呼吸功能，從而制約患者日常生活能力，縮短患者生命；加之病因不明、病理機制復(fù)雜，給臨床治療帶來一定困難，同時影響患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

潑尼松為糖皮質(zhì)激素類藥物，能有效抑制結(jié)締組織增生，降低血管通透性、減少炎性滲出而發(fā)揮抗炎、抗過敏作用，同時還具有抗病毒等作用，通過抑制炎癥反應(yīng)，阻斷肺纖維化[7]；但長期服用，產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副作用[8]，如體態(tài)改變、體重增加、股骨頭壞死等。環(huán)磷酰胺，為免疫抑制劑，能有效干擾細(xì)胞DNA及RNA的功能，具有雙重作用，能有效緩解纖維化，但是容易導(dǎo)致骨髓抑制、膀胱炎等副作用[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在第4周、第12周、第24周VC、PaO2恢復(fù)程度均高于對照組(P＜0.05)，但兩組總不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，提示潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化，能有效提高患者肺活量及動脈氧分壓，而其副作用不增加。同時觀察組總有效率高于對照組(P＜0.05)。故潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺通過有效改善患者肺活量及動脈血氧分壓，優(yōu)于單純糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效[11-12]。

[1]Raghu G,Collard HR,Egan JJ,et al.An official ATS/ERS/JRS/ ALAT/statement:idiopathic pulmonary fibrosis evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(6):788-824.

[2]耿艷艷,周植星,胡倩倩,等.特發(fā)性肺纖維化治療靶點及藥物研究進展[J].中國新藥雜志,2015,24(1):46-51.

[3]蔡后榮.2011年特發(fā)性肺纖維化診斷和治療循證新指南解讀[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志,2011,10(4):313-316．

[4]田莉瑩,于文成.特發(fā)性肺纖維化的治療進展[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,49(3):279-282.

[5]黃俊謙,李永春.肺間質(zhì)纖維化的發(fā)病機制和治療現(xiàn)狀[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2002,17(1):90-92.

[6]孔 勤,陳民利.特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制的研究進展[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志,2012,22(8):74-80．

[7]李振華,彭守春,康 健,等.糖皮質(zhì)激素治療對特發(fā)性肺纖維化患者預(yù)后的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2010,90(12):804-805．

[8]張學(xué)燕.從腎論治金水相生治療特發(fā)性肺纖維化經(jīng)驗淺談[J].河北中醫(yī),2014,36(5):689.

[9]張 蕾.環(huán)磷酰胺治療特發(fā)性肺纖維化的療效觀察[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2014,34(5):395-399.

[10]韋鳳華.環(huán)磷酰胺臨床應(yīng)用研究進展[J].中國藥事,2013,27(3): 324-326．

[11]羅田應(yīng).環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松治療特發(fā)性間質(zhì)性肺炎隨機平行對照研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志,2015,14(1):36-38．

[12]任蓬程,池華玲,李秉忠,等.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的CT表現(xiàn)[J].海南醫(yī)學(xué),2014,25(17):2547-2549.

Clinical effect of prednisone combined with cyclophosphamide in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.

LIU Xing,ZHANG Yin.Department of Respiratory Medicine,Leshan Second People's Hospital,Leshan 614000,Sichuan, CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effect of prednisone combined with cyclophosphamide in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.MethodsA total of 128 patients with idiopathic pulmonary fibrosis in the hospital from Mar.2012 to Dec.2014 were selected as the research objects,which were randomly divided into control group and observation group,each with 64 cases.The control group was treated with prednisone,while the observation group received cyclophosphamide on the basis of the control group.The vital capacity(VC)and the changes of arterial blood oxygen partial pressure(PaO2)were observed at admission,4 weeks,12 weeks and 24 weeks.The adverse reactions during the treatment were recorded.ResultsThe recovery degrees of VC,PaO2at 4 weeks,12 weeks and 24 weeks were significantly higher in the observation group than the control group(P＜0.05).The total rate of adverse reaction was 31.3%in the control group and 34.4%in the observation group,with no statistically significant difference (P＞0.05).The total effective rate was 89.1%in the observation group,significantly higher than 75.0%in the control group(P＜0.05).ConclusionPrednisone combined with cyclophosphamide can effectively improve the vital capacity and arterial blood oxygen partial pressure in patients with idiopathic pulmonary fibrosis,which is safe and effective.

Prednisone;Cyclophosphamide;Idiopathic pulmonary fibrosis;Clinical effect

R563

A

1003—6350（2015）23—3527—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.23.1275

2015-05-05)

四川省教育廳項目(編號：川教函[2011]538號11ZB130)

張 殷。E-mail：14561663@qq.com