激素敏感轉移性前列腺癌預后因素分析

翟建坡，王建偉，李貴忠，王海，王海東，何峰，黃廣林，滿立波

（北京積水潭醫(yī)院 泌尿外科，北京100035）

目前在我國初診的前列腺癌中，轉移性前列腺癌占60%以上[1]。內分泌治療是轉移性前列腺癌的主要治療方法[2]。雖然80%的轉移性前列腺癌患者對內分泌治療都有很好的反應，但是其中位生存期只有2.5年[3]。并且?guī)缀跛谢颊卟∽兌紝⒅饾u發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC)。但是激素敏感轉移性前列腺癌患者進展到CRPC的時間不同，預后也存在差異。如何能夠找出容易進展為CRPC的患者并盡早地開始阿比特龍、MDV3100治療或者化療[4]，進而提高患者生存率已經變得非常重要。為了探尋激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的預測因子，筆者對50例接受內分泌治療的激素敏感轉移性前列腺癌患者臨床和病理資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究選取2006年6月-2014年6月本院收治的激素敏感轉移性前列腺癌患者50例。收集所有患者進行內分泌治療前的臨床病理資料，包括：年齡、Gleason評分、基線PSA、內臟及四肢骨轉移情況、血色素（hemoglobin，HGB）以及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）等。并對此50例患者進行規(guī)律門診或者住院隨訪，末次隨訪時間為2014年10月30日。

1.2 納入標準

①原發(fā)病灶病理診斷為前列腺癌，具有明確的Gleason評分；②依據2002AJCC TNM臨床分期標準，確診為晚期轉移性前列腺癌；③測定基線血清PSA、血色素（HGB）、堿性磷酸酶（ALP）；④內分泌治療過程中血清睪酮維持于去勢水平（<1.7 nmol/L）；⑤每3～6個月測定血清PSA、HGB和ALP；⑥當PSA持續(xù)升高或者出現(xiàn)骨痛癥狀時，每月測定1次，同時行胸部X線、腹部B超、骨掃描等檢查。

1.3 排除標準

①局限性前列腺癌患者；②局部晚期的前列腺癌患者；③CRPC患者。CRPC定義：應同時具備以下：①血清睪酮達到去勢水平（<50 ng/dl或者<1.7 nmol/L）；②間隔1周連續(xù)3次PSA升高，較基礎值升高50%以上；③抗雄激素撤退治療，氟他胺至少撤退4周以上，比卡魯胺至少撤退6周以上；④二線內分泌治療期間PSA進展。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行分析，定性資料采用頻數(shù)及率進行統(tǒng)計描述；運用Kaplan-Meier法進行生存時間分析，組間差異采用采用Log-rank檢驗；單因素和多因素分析運用Cox回歸分析。若P<0.05，則差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本組患者臨床和病理資料見表1?；颊叽_診為前列腺癌時的中位年齡是75歲（54歲～93歲）。均經病理診斷為前列腺腺癌。其中Gleason評分≤6分的有11例（22%），Gleason評分為7分的有25例（50%），Gleason評分≥8分的有14例（28%）。血清PSA中位值為68（10～16 162）ng/ml。此50例患者均有骨轉移，其中同時具有四肢骨轉移的患者為13例，有內臟轉移的患者為4例?；颊叱踉\時血色素的中位值為125（74～162）g/L，堿性磷酸酶中位值為195（40～3 157）IU/L。

表1 激素敏感轉移性前列腺癌患者的臨床和病理資料

本組患者的隨訪時間為9～83個月，中位隨訪時間為34個月。在末次隨訪時（2014年10月31日）有17例患者進展為CRPC，其余33例患者仍然為激素敏感性前列腺癌繼續(xù)接受內分泌治療。在Gleason評分>7分組中有10（10/14）例患者進展為CRPC，患者的中位無進展生存期為22（9～48）個月。在Gleason評分≤7分組中有7（7/36）例患者進展為CRPC，患者的中位無進展生存期為40（10～83）個月。在PSA≤65μg/L組中沒有患者進展為CRPC，在PSA>65μg/L組中有17例進展為CRPC。在堿性磷酸酶>150 IU/L組中有12（12/15）例患者進展為CRPC，在堿性磷酸酶≤150 IU/L組中只有5（5/35）例患者進展為CRPC。在有四肢骨轉移的患者中12/13的患者進展為CRPC，而在無四肢骨轉移的患者中比例是5/37。在4例內臟轉移的患者中全部進展為CRPC，在無內臟轉移患者組中其比例是7/32。

患者內分泌治療無進展生存時間曲線結果顯示，患者中位無進展生存時間為34（9～83）個月，1、2及3年無進展生存率分別為84%、58%及42%。

激素敏感轉移性前列腺癌患者進展為CRPC的單因素和多因素分析見表2、3。結果顯示：Gleason評分、基線PSA值、內臟轉移、四肢骨轉移、堿性磷酸酶為激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素。

表2 激素敏感轉移性前列腺癌患者進展為CRPC的單因素分析

表3 激素敏感轉移性前列腺癌患者進展為CRPC的多因素分析

3 討論

激素敏感轉移性前列腺癌是一個異質性疾病?；颊哌M展為CRPC的時間差異較大，生存預后各異[5]。雖然目前已經有很多關于晚期前列腺癌預后方面的研究，但是這些研究中往往既包括激素敏感性前列腺癌患者也包括CRPC患者。而關于激素敏感性前列腺癌進展為CRPC的預后研究比較少?；颊哌M行內分泌治療前的許多臨床病理指標比如：年齡、血紅蛋白水平、血清堿性磷酸酶水平、血清PSA水平、腫瘤的分化程度（Gleason評分）等，都影響著晚期前列腺癌患者的總體生存[6-8]，因此，這些指標也可能會對激素敏感性前列腺癌進展為CRPC產生影響。

Gleason評分系統(tǒng)是最常用的前列腺癌組織學分級法并可以預測前列腺癌的生物學行為[9]。目前大部分研究都認為Gleason評分是非常有價值的預后指標。YIGITBASI等[7]對151例接受內分泌治療的轉移性前列腺癌患者進行分析，結果顯示：患者在Gleason評分為2～4分組，5～7分組和≥8分組中的疾病無進展中位生存期分別為33，19和13（P=0.04）。本研究中將34例患者分為Gleason評分>7分組和Gleason評分≤7分組兩組，在Gleason評分>7分組中患者的中位無進展生存期為24（9～48）個月，在Gleason評分≤7分組中患者的中位無進展生存期為35（10～83）個月。單因素和多因素分析均顯示：Gleason評分是激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素。因此，提示前列腺癌細胞的分化程度也決定著前列腺癌細胞對激素敏感持續(xù)的時間。

PSA可以反映前列腺癌腫瘤的負荷量，不但在前列腺癌的診斷和隨訪中發(fā)揮重要作用，而且也與疾病的預后密切相關[10]。DIVRIK等[11]對轉移性前列腺癌內分泌治療反應和去勢抵抗的預測因素進行研究，該研究共納入了18個醫(yī)學中心的982例前列腺癌患者。結果發(fā)現(xiàn)，內分泌治療前的PSA水平可以預測轉移性前列腺癌患者對內分泌治療的反應。NAYYAR等[12]對影響轉移性前列腺癌的預后因素進行了研究，一共納入了412例轉移性前列腺癌患者，結果發(fā)現(xiàn)基線PSA水平越高，患者的無進展生存率和總體生存率越低。本研究結果發(fā)現(xiàn)：在PSA≤65μg/L組中沒有患者進展為CRPC，在PSA>65μg/L組中有9例進展為CRPC。在PSA≤65μg/L組中患者的中位無進展生存時間為34（12～78）個月（33.620±21.512）個月。在PSA>65μg/L組中患者的中位無進展生存時間為31（9～83）個月（31.83±23.00）個月。單因素和多因素分析均顯示：基線PSA水平PSA>65μg/L是激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素。表明腫瘤負荷量較大的前列腺癌患者更容易發(fā)生激素抵抗。

堿性磷酸酶是一種與骨代謝相關的生化標記物。其不但能在一定程度上反映骨轉移的嚴重程度，而且和前列腺癌的預后相關[13]。DAVID等[14]對697例接受內分泌治療的轉移性前列腺癌患者的預后進行了研究。使用ROC曲線以及曲線下面積（area under the curve，AUC）來測定各研究因素對疾病預后的預測價值。結果發(fā)現(xiàn)患者治療前的ALP水平（AUC=0.70）能很好的預測患者的生存率。相反，PELGER等[15]分析了112例轉移性前列腺癌或者局部晚期前列腺癌患者，在進行單因素分析時發(fā)現(xiàn)：診斷時的ALP不能預測患者的生存率。本研究結果發(fā)現(xiàn)：在ALP>150 IU/L組中有7（7/10）例患者進展為CRPC，在ALP≤150 IU/L組中只有2（2/22）例患者進展為CRPC。單因素和多因素分析均顯示：ALP是激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素。因此，在轉移性前列腺癌患者中，尤其是有骨轉移的患者，ALP可以做為預后因素。而對于局部晚期的前列腺癌患者而言，ALP可能和患者的預后無關。

前列腺癌最常見的轉移部位為中軸骨，包括脊柱和骨盆，四肢骨轉移及內臟轉移較為少見[16]。但前列腺癌一旦發(fā)生四肢骨轉移或者內臟轉移，其預后往往較差[17]。RIGAUD等[18]將86例前列腺癌骨轉移接受內分泌治療的患者分為兩組。第一組是中軸骨骨轉移的患者；第二組是四肢骨骨轉移的患者。兩組患者在年齡、Gleason評分、PSA水平以及腫瘤分期上無差異。隨訪結果發(fā)現(xiàn)中軸骨轉移組和四肢骨轉移組患者的中位生存期分別是53和29個月。中軸骨轉移的患者較四肢骨轉移患者的預后相對較好（P=0.048）。ARMSTRONG等[19]研究發(fā)現(xiàn)，伴有骨以外內臟器官轉移前列腺癌患者的生存時間短于單純骨轉移患者。本研究結果顯示：在有四肢骨轉移的患者中5（5/6）例患者進展為CRPC，而在無四肢骨轉移的患者中比例是4/28。2例內臟轉移的患者中全部進展為CRPC，在無內臟轉移患者組中其比例是7/32。單因素和多因素分析均顯示：四肢骨轉移和內臟轉移是激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預后因素。因此對于臨床分期為M1b的患者而言，其預后不能一概而論，應該對中軸骨轉移和四肢骨轉移的患者的預后區(qū)分對待。

本研究結果顯示Gleason評分、基線PSA、堿性磷酸酶、四肢骨轉移及內臟轉移為激素敏感轉移性前列腺癌進展為CRPC的獨立預測因子。將來可以將這些預后因子納入激素敏感轉移性前列腺癌生存預后模型預測其生存預后，能為患者的個體化治療和臨床研究提供指導。

[1]馬春光,葉定偉,李長嶺,等.前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內分泌治療分析[J].中華外科雜志,2008,46(12):921-925.

[2]李化升,甘克定,王洪乾.晚期前列腺癌綜合治療的研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2006,16(22):3447-3450.

[3]AUS G,ROBINSON D,ROSELL J,et al.Survival in prostate carcinoma-outcomes from a prospective,population-based cohort of 8 887 men with up to 15 years of follow-up:results from three countries in the population-based National Prostate Cancer Registry of Sweden[J].Cancer,2005,103:943.

[4]KARANTANOS T,EVANS CP,TOMBAL B,et al.Understanding the mechanisms of androgen deprivation resistance in prostate cancer at the molecular level[J].Eur Urol,2014 Oct 8.pii:S0302-2838(14)01000-8.

[5]KARANTANOS T,CORN PG,THOMPSON TC.Prostate cancer progression after androgen deprivation therapy:mechanisms of castrate resistance and novel therapeutic approaches[J].Oncogene,2013,32(49):5501-5511.

[6]AURELIUS OMLIN,CARMEL PEZARO,DEBORAH MUKHERJI,et al.Improved survival in a cohort of trial participants with metastatic castration-resistant prostate cancer demonstrates the need for updated prognostic nomograms[J].Eur Urol,2013,64(2):300-306.

[7]YIGITBASI O,OZTURK U,GOKTUG HN,et al.Prognostic factors in metastatic prostate cancer[J].Urol Oncol,2011,29(2):162-165.

[8]GLASS TR,TANGEN CM,CRAWFORD ED,et al.Metastatic carcinoma of the prostate:identifying prognostic groups using recursive partitioning[J].J Urol,2003,169(1):164-169.

[9]PIERORAZIO PM,WALSH PC,PARTIN AW,et al.Prognostic Gleason grade grouping:data based on the modified Gleason scoring system[J].BJU Int,2013,111(5):753-760.

[10]PETROS D.GRIVAS,DIANE M.ROBINS,MAHA HUSSAIN.Predicting response to hormonal therapy and survival in men with hormone sensitive metastatic prostate cancer[J].Crit Rev Oncol Hematol,2013,85(1):82-93.

[11]DIVRIK RT,TüRKERI L,SAHIN AF,et al.Prediction of response to androgen deprivation therapy and castration resistance in primary metastatic prostate cancer[J].Urol Int,2012,88(1):25-33.

[12]NAYYAR R,SHARMA N,GUPTA NP.Prognostic factors affecting progression and survival in metastatic prostate cancer[J].Urol Int,2010,84(2):159-163.

[13]SONPAVDE G,POND GR,BERRY WR,et al.Serum alkaline phosphatase changes predict survival independent of PSA changes in men with castration-resistant prostate cancer and bone metastasis receiving chemotherapy[J].Urol Oncol,2012,30(5):607-613.

[14]DAVID ROBINSON,GABRIEL SANDBLOM,ROBERT JOHANSSON,et al.Prediction of survival of metastatic prostate cancer based on early serial measurements of prostate specific antigen and alkaline phosphatase[J].J Urol,2008,179(1):117-122.

[15]PELGER RC,LYCKLAMA A NIJEHOLT GA,ZWINDERMAN

AH,et al.The flare in serum alkaline phosphatase activity after orchiectomy:a valuable negative prognostic index for progression-free survival in prostatic carcinoma[J].J Urol,1996,156(1):122-126.

[16]ROVE KO,CRAWFORD ED.Metastatic cancer in solid tumors and clinical outcome:skeletal-related events[J].Oncology(Williston Park),2009,23(14 Suppl 5):21-27.

[17]KORKES F,GASPERINI R,KORKES KL,et al.Testicular metastases:a poor prognostic factor in patients with advanced prostate cancer[J].World J Urol,2009,27(1):113-115.

[18]RIGAUD J,TIGUERT R,LE NORMAND L,et al.Prognostic value of bone scan in patients with metastatic prostate cancer treated initially with androgen deprivation therapy[J].J Urol,2002,168(4 Pt1):1423-1426.

[19]ARMSTRONG AJ,GARRETT-MAYER ES,YANG YC,et al.A contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory prostate cancer:A TAX327 study analysis[J].Clin Cancer Res,2007,13(21):6396-6403.