坦度螺酮輔助治療難治性抑郁癥療效及安全性觀察

姚 琳，潘麗紅

（上海市浦東新區(qū)南匯精神衛(wèi)生中心，上海 201399）

坦度螺酮輔助治療難治性抑郁癥療效及安全性觀察

姚 琳，潘麗紅

（上海市浦東新區(qū)南匯精神衛(wèi)生中心，上海 201399）

目的 探討不同劑量坦度螺酮輔助治療難治性抑郁癥的療效及安全性。方法將60例難治性抑郁癥患者在原抗抑郁劑帕羅西汀治療的基礎(chǔ)上，隨機分為單用帕羅西汀組(對照組)、帕羅西汀聯(lián)合不同劑量坦度螺酮(分別為20 mg、30 mg、60 mg)組(3個研究組)，每組各15例，療程8周；采用4級臨床療效、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)觀察療效；臨床療效總評量表（CGI）進行總體評價；采用不良反應癥狀量表(TESS)評定不良反應；采用視覺模擬評分（VAS）對性功能障礙進行自我評價。結(jié)果①治療8周后各組HAMA、HAMD、CGI總分及因子分都較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；②研究組各組起效均比對照組快，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；研究組各組之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；③治療2周、4周、8周時研究組各組的因子分和總分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或P＜0.01)；④治療8周后對照組與研究各組性功能障礙有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；⑤四組的不良反應接近。結(jié)論坦度螺酮輔助治療難治性抑郁癥療效肯定，起效快；坦度螺酮對抗抑郁劑所致的性功能障礙療效較好。

坦度螺酮；難治性抑郁癥；療效

抑郁癥的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，雖然目前抗抑郁藥物種類很多并且各有其優(yōu)點[1]，但仍有20%～35%的患者對抗抑郁藥物產(chǎn)生耐藥性而成為難治性抑郁癥(TRD)[2]。難治性抑郁癥是精神疾病治療的難點，通常足量足療程抗抑郁藥物對其療效甚微。已有研究表明[3-4]，小劑量非典型抗精神病藥對難治性抑郁癥有增效作用，雖然非典型抗精神病藥物與抗抑郁藥物聯(lián)合使用對難治性抑郁癥有較好的療效已被臨床實踐認可[5-8]，但往往由于抗精神病藥的副作用而使服藥依從性降低，從而影響了遠期療效。因此筆者于2012年3月至2013年12月做了帕羅西汀聯(lián)合不同劑量坦度螺酮治療難治性抑郁癥的療效及安全性觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源于上海市浦東新區(qū)南匯精神衛(wèi)生中心的門診及住院患者。入組條件：①依據(jù)ICD-10的診斷標準診斷為抑郁癥，并且經(jīng)兩種或兩種以上不同抗抑郁藥物足量足療程治療后療效不理想者；②年齡18～60歲；③排除腦器質(zhì)性疾病、藥物依賴、嚴重軀體疾病、妊娠期、哺乳期女患者，以及有強烈自殺觀念和非法定監(jiān)護人送來就診或住院的患者；④存在不同程度性功能障礙者；⑤治療前血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖和心電圖均正常；⑥法定監(jiān)護人和(或)患者同意參加本研究；⑦實驗前1個月內(nèi)至實驗結(jié)束禁用MECT治療；⑧研究期間除原有抗精神病藥物外，禁用合并其他抗抑郁藥、抗焦慮藥(苯二氮卓類藥除外)和心境穩(wěn)定劑。符合條件者60例，隨機數(shù)字由Microsoft Excel公式生成，總共分為4組，每組各15例：①帕羅西汀40 mg/d組(對照組)，男性6例，女性9例，年齡18～60歲，平均(31±13)歲；首次發(fā)作2例，反復發(fā)作13例；病程2周～61個月，平均(18±16)個月，本次發(fā)作病程(7±4)個月；②帕羅西汀40 mg/d+坦度螺酮20 mg/d組(研究組1)，男性7例，女性8例，年齡18～60歲，平均(30±11)歲；首次發(fā)作1例，反復發(fā)作14例；病程2周～61個月，平均(18±14)個月，本次發(fā)作病程(8±2)個月；③帕羅西汀40 mg/d+坦度螺酮30 mg/d組(研究組2)，男性5例，女性10例，年齡18～60歲，平均(31±12)歲；首次發(fā)作1例，反復發(fā)作14例；病程2周～61個月，平均(18±13)個月，本次發(fā)作病程(8±3)個月；④帕羅西汀40 mg/d+坦度螺酮60 mg/d組(研究組3)，男性6例，女性9例，年齡18～60歲，平均(31±13)歲；首次發(fā)作2例，反復發(fā)作13例；病程2周～61個月，平均(19±10)個月，本次發(fā)作病程(9±3)個月。四組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 均口服給藥，帕羅西汀日劑量1～2次服用；坦度螺酮日劑量2～3次服用。研究藥物要求在1周內(nèi)調(diào)整到各組要求的穩(wěn)定劑量。1周后，原則上不允許對所使用的藥物劑量進行調(diào)整，如果因不良反應而無法加至各組要求劑量者應退出研究。本研究為隨機、開放臨床研究，療程8周。觀察期間除原抗精神病藥外，帕羅西汀固定劑量，單一或與不同劑量坦度螺酮聯(lián)合使用。為保證研究結(jié)果的一致性，采用浙江華海藥業(yè)股份有限公司所產(chǎn)的帕羅西汀片(商品名稱：樂友)和住友制藥(蘇州)有限公司所生產(chǎn)坦度螺酮(商品名稱：希德)。在研究期間，如存在嚴重睡眠障礙，可于晚間短期間歇性口服苯二氮卓類和非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，但累計使用不超過7 d；軀體疾病的治療藥物可以繼續(xù)服用。

1.3 療效和不良反應評定

1.3.1 療效評定 按4級臨床療效評定標準及漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17項)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)觀察療效。療效評定時間、入組基線、治療1、2、4、8周末各一次。采用臨床療效總評量表(CGI)進行總體評價，采用視覺模擬評分(VAS)對性功能障礙進行自我評價。

1.3.2 不良反應評定 用不良反應癥狀量表(TESS)觀察不良反應，每周評定一次。于治療前及治療2、4、8周末分別檢查血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能、血糖和心電圖。由主治醫(yī)師進行量表和臨床療效的評定，參加人員先進行培訓，經(jīng)一致性檢驗，相關(guān)系數(shù)均＞0.85。

1.4 統(tǒng)計學方法 全部數(shù)據(jù)輸入計算機，應用SPSS16.0軟件包進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，多組間比較采種單因素方差分析，差異有統(tǒng)計學意義，再兩兩進行t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者脫落情況及不良反應比較 對照組2例因失訪而脫落，2例食欲不振、惡心；研究組1因1例嗜睡、2例失訪而脫落；研究組2因2例倦怠、惡心，2例食欲不振，1例情緒不穩(wěn)，2例失訪而脫落；研究組3因1例嗜睡、1例頭痛而脫落；總共完成病例46例，其中研究組共33例，對照組13例。四組不良反應發(fā)生率均較低，嚴重程度均較輕，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.865，P＞0.05)。

2.2 四組患者起效時間比較 對照組起效時間為8～12 d，平均(9.81±4.30)d，研究組1起效時間為6～9 d，平均(7.50±2.67)d，研究組2起效時間為7～9 d，平均(7.51±2.70)d，研究組3起效時間為6～8 d，平均(7.50±2.58)d，對照組與研究組各組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(t=2.363、2.151、2.621，均P＜0.01)；研究組各組之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(t=0.236、0.831、0.569，P＞0.05)。提示研究組各組起效均比對照組快。

2.3 四組患者臨床療效比較 8周后四組顯效率(痊愈+顯著進步)分別為38.46%、91.67%、75%和84.62%，對照組與各研究組比較經(jīng)χ2經(jīng)驗，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=6.20，P＜0.05)，見表1。從減分率來看，3個研究組減分率較高，療效較好；研究組中，研究組1和研究組3減分率相對較高，見表2。

2.4 四組患者治療前及治療2、4、8周末HAMD總分及因子分比較 入組前，四組患者的各項指標分值接近，經(jīng)方差齊性檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療2周后，研究各組的焦慮等3個因子分和總分明顯低于對照組，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(t=1.904、1.843、2.534、2.672，P＜0.05或P＜0.01)；治療4周后，研究各組的焦慮等6個因子分和總分明顯低于對照組，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(t=1.976、1.793、2.132、2.886、2.578、1.932、2.719，P＜0.05或P＜0.01)，研究組1和研究組2分值接近，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.576，P＞0.05)；治療8周后研究各組的7個因子分和總分明顯低于對照組，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(t=1.950、1.803、2.110、2.105、2.643、2.558、1.801、2.013，P＜0.05)，研究組1與研究組2的焦慮等3個因子分經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(t= 1.830、1.794、1.957，P＜0.05)，研究組1與研究組2的認識障礙等4個因子分及總分，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義(t=0.361、0.569、0.592、0.985、0.211，P＞0.05)；治療8周后與治療前各組內(nèi)進行比較，四組各因子分和總分都明顯降低，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(t= 1.979、1.907、2.152、2.686、2.793，P＜0.01)，見表3。

表1 治療后各組臨床療效比較(例)

表2 四組患者的HAMD和HAMA量表評估減分率比較（%）

表3 四組患者治療前后HAMD總分及因子比較(分)

2.5 治療8周后對照組與研究組性功能障礙情況比較 按照視覺模擬評分(VAS)量表進行自我評定，由非常差到非常好(0～100分)，以≥30分為有效，＜30分為無效。對照組、研究組1、研究組2和研究組3四組患者的有效率分別為7.69%(1/13)、41.67% (5/12)、62.50%(5/8)和69.23%(9/13)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.443，P=0.002)。

3 討論

目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是臨床上廣泛使用的抗抑郁藥物，其不足之處是一方面起效較慢，另一方面由于新型抗抑郁藥所致性功能障礙的發(fā)生率較高(達50%)[9]，從而導致停藥，已成為抑郁癥狀復發(fā)的重要原因之一[10]。坦度螺酮是一種新型抗焦慮藥，作為5-HT1A受體激動劑，抑制亢進的5-HT能神經(jīng)活動，使5-HT與突觸后膜的5-HTlA和5-HT2A受體的結(jié)合恢復平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，帕羅西汀聯(lián)合坦度螺酮輔助治療難治性抑郁癥的療效確切。聯(lián)合用藥組(研究組)抗抑郁治療的總體有效率分別為91.67%、75.00%、84.62%，單一用藥組(對照組)總體有效率為38.46%；從HAMA的減分率來看，治療1周末起，各研究組較對照組已有明顯下降，且聯(lián)合坦度螺酮治療8周后，對抑郁癥患者的焦慮/軀體及睡眠障礙具有顯著的改善作用，說明帕羅西汀聯(lián)合坦度螺酮輔助治療難治性抑郁癥的療效要好于單用帕羅西汀，尤其是對伴有明顯焦慮癥狀的患者，能產(chǎn)生較好的治療效果，起效更快，這與以往的研究相一致[12-13]；從HAMD的減分率來看，治療2周末起各研究組的HAMD總分較對照組顯著下降，顯示了坦度螺酮在抗抑郁治療中的作用。這可能是由于坦度螺酮一方面可使突觸前膜的5-HTlA自身受體密度正?；?，從而使在抑郁狀態(tài)下功能低下的5-HT能神經(jīng)功能恢復正常，另一方面，坦度螺酮使突觸前膜的5-HTlA自身受體密度正?；梢詤f(xié)同SSRIs類藥物的抗抑郁作用，從而對抗抑郁藥起增效作用。研究組里，合并20 mg/d和60 mg/d坦度螺酮組別減分率相對較高。本研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應無明顯差異，與國內(nèi)外相關(guān)研究[14]一致。

綜上所述，坦度螺酮能夠改善SSRIs類藥物引起的性功能障礙，其中以聯(lián)合坦度螺酮60 mg/d有效率最高(達到69.23%)。但由于本研究樣本量較小，雖然遵循了對照原則，但未采用盲法設(shè)計及與安慰劑對照，是本研究的局限所在，今后需擴大樣本量，采用雙盲對照研究，進一步論證坦度螺酮可否作為治療抗抑郁藥所致性功能障礙的有效且優(yōu)先的選擇，這是我們將來研究的重點。

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Efficacy and safety of tandospirone in the adjunctive therapy of refractory depression.

YAO Lin,PAN Li-hong. Nanhui Mental Health Center of Pudong New District of Shanghai,Shanghai 201399,CHINA

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of tandospirone in the adjunctive therapy of refractory depression.MethodsSixty patients of refractory depression were equally divided into four groups:control group,study group 1,study group 2 and study group 3.The patients in the study group 1,2 and 3 were treated with paroxeting combining with 20 mg/d,30 mg/d and 60 mg/d tandospirone,respectively,while the control group was treated with paroxeting only.All the patients were treated for eight weeks.The clinical efficacy was observed by 4grade clinical effects,HAMD and HAMA.The total efficacy was evaluated by CGI.TESS was applied to assess adverse reactions,and VAS was used for self-evaluation of sexual dysfunction.ResultsFirstly,both total scores and factor scores of HAMA,HAMD and CGI were significantly decreased after 8 weeks of treatment(P＜0.05).Secondly, the study groups all had significantly faster curative effect than control group(P＜0.05),while there was no statistically significant difference between the study groups.Thirdly,after 2,4,8 weeks of treatment,both total scores and factor scores were significantly lower than those in the control group(P＜0.05 orP＜0.01).Fourthly,the study groups had a significantly better curative effect of sexual dysfunction than the control group.Fifthly,there was no statistically significant difference between the four groups in adverse reactions.ConclusionTandospirone had a good curative effect in the treatment of refractory depression,which can alleviate the sexual dysfunction caused by antidepressants.

Tandospirone;Refractory depression;Curative efficacy

R749.4

A

1003—6350（2015）05—0637—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.05.0230

2014-09-17)

上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金資助項目(編號：PKJ2012-Y30)

潘麗紅。E-mail：plh1977@126.com