慢性血栓栓塞性肺動脈高壓外科治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展*

張曉春管麗華潘文志張蕾常曉鑫龍喻良周達(dá)新*

（1. 上海市心血管疾病研究所 上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬上海中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032）

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓外科治療的現(xiàn)狀與進(jìn)展*

張曉春1,2**管麗華1,2潘文志1,2張蕾1,2常曉鑫1,2龍喻良1,2周達(dá)新1,2***

（1. 上海市心血管疾病研究所 上海 200032；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬上海中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032）

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓是肺血管腔內(nèi)血栓機(jī)化、纖維化增生和血管重構(gòu)所引起的一種預(yù)后較差的疾病，可最終導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性升高和右心功能衰竭。肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)已成為慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的有效治療方法之一。本文就慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的外科治療現(xiàn)狀作一概要介紹。

慢性肺動脈栓塞 肺動脈高壓 肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)

慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH） 是 急性肺栓塞或肺動脈原位血栓形成的長期后果，系因種種原因?qū)е卵ㄎ慈芙舛掷m(xù)存在、然后經(jīng)由機(jī)化和纖維化所引起。CTEPH的發(fā)生率雖較低，但預(yù)后很差，持續(xù)升高的肺血管阻力最終會使患者發(fā)展至右心功能衰竭而死亡[1-2]。目前，肺動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（pulmonary thromboembolic endarterectomy, PTE）是CTEPH的首選治療方案。該手術(shù)治療的效果明顯，術(shù)后早期即可明顯降低患者的肺動脈壓和肺血管阻力，改善患者的血流動力學(xué)和生活質(zhì)量。對將施行PTE的CTEPH患者，術(shù)前評估其是否已存在嚴(yán)重的繼發(fā)性肺小血管病變至關(guān)重要。如果患者已經(jīng)存在嚴(yán)重的繼發(fā)性肺小血管病變，則不建議對其施行PTE。PTE的術(shù)中關(guān)鍵則是確立正確的內(nèi)膜剝離層面以及完整地剝離血栓和機(jī)化內(nèi)膜。

1 自然病史

CTEPH與急性肺血栓栓塞密切相關(guān)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，1次急性肺栓塞事件就可導(dǎo)致CTEPH。在美國存活的急性肺動脈血栓栓塞患者中，CTEPH的發(fā)生率為0.1% ~ 0.5%。目前，對存活的急性肺動脈血栓栓塞患者后期的解剖和血流動力學(xué)特征了解不多，但臨床隨訪顯示，相當(dāng)一部分患者的血栓栓子持續(xù)存在，這可能與以下因素有關(guān)。

1）靜脈血栓栓塞、尤其是原發(fā)性血栓形成并非自限性疾病。近年來發(fā)現(xiàn)一些因素可以導(dǎo)致有遺傳或獲得性血栓形成傾向，包括蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A突變、狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體和高同型半胱氨酸血癥等，一個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素的存在可導(dǎo)致終生有反復(fù)血栓形成傾向。由于靜脈血栓形成和急性肺動脈血栓栓塞的臨床表現(xiàn)可不易被覺察或與其他一些疾病混淆，故有相當(dāng)一部分患者未被診出和治療。

2）肺動脈經(jīng)歷1次急性血栓栓塞事件后的解剖學(xué)恢復(fù)程度可能比預(yù)想的低。Wartski等[3]對157例經(jīng)過抗凝治療的急性肺栓塞患者隨訪3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，104例（66%）患者仍有肺灌注缺損，而肺灌注掃描顯示其是否完全恢復(fù)正常與患者的年齡、急性肺栓塞時(shí)的肺灌注缺損面積并無相關(guān)性，但與患者是否合并其他心肺疾病相關(guān)。目前認(rèn)為，肺灌注掃描不能充分顯示慢性血栓栓塞性疾病的血管堵塞程度。肺灌注掃描顯示正常的區(qū)域仍可能存在血管再通后的狹窄，這些機(jī)化血栓可導(dǎo)致肺血流動力學(xué)異常。

3）1次急性肺栓塞事件后血栓部分溶解并伴有輕度肺動脈高壓的患者比例可能比預(yù)想的多。Ribeiro等[4]對73例肺栓塞患者進(jìn)行為期1年的超聲心動圖和5年臨床隨訪后發(fā)現(xiàn)，若患者在被診斷為急性肺栓塞時(shí)的肺動脈收縮壓＞50 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），則其發(fā)展至持續(xù)性肺動脈高壓的危險(xiǎn)性將提高3倍。

2 發(fā)病機(jī)制

CTEPH的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，最主要的原因是機(jī)化血栓堵塞肺動脈主干或較大分支，使肺血管灌注容積減少、肺血管阻力增加，最終導(dǎo)致肺動脈壓升高。此外，由于部分肺動脈被堵塞，無血栓堵塞的正常肺動脈血管床會接受相對更多的血液灌注，造成類似艾森曼格綜合征樣的病理性分流現(xiàn)象，而動力性負(fù)荷過重產(chǎn)生的血流剪切力會損傷血管內(nèi)皮，由此逐漸引起無血栓堵塞部位的小肺動脈重構(gòu)，導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)一步增加，加重右心房后負(fù)荷，最終不可避免地發(fā)生右心功能不全。過去曾認(rèn)為堵塞肺動脈的血栓主要來源于下肢深靜脈或下腔靜脈，但近年多項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，僅約1/3的CTEPH患者有明確的下肢深靜脈血栓或急性肺栓塞病史[5]，即約2/3 CTEPH患者的肺動脈血栓可能來源于原位血栓形成[6]。

臨床上常發(fā)現(xiàn)一些患者存在與其肺動脈血栓堵塞程度不匹配的重度肺動脈高壓，而另一些患者則雖肺動脈血栓堵塞程度非常嚴(yán)重，但其肺動脈壓和肺血管阻力卻未明顯升高，說明肺小動脈病變也是慢性肺動脈血栓栓塞患者伴發(fā)肺動脈高壓的重要原因之一[7]。另外，僅小部分CTEPH患者存在遺傳性易栓癥或纖溶活性降低[8]。在正常生理狀態(tài)下，肺動脈的纖溶活性明顯高于主動脈，因此存在于肺動脈中的大塊新鮮血栓往往會在數(shù)天后溶解，但在CTEPH患者中卻沒有觀察到肺血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的纖溶活性明顯降低[9]。

3 治療

CTEPH患者如果不經(jīng)任何治療，其中位生存期約為2.8年，自然預(yù)后和原發(fā)性肺動脈高壓一樣差[10]。肺動脈造影檢查是診斷CTEPH的經(jīng)典方法，可以了解患者病變的位置和程度。目前，CTEPH的首選治療方法是施行PTE。PTE是一種真正的內(nèi)膜剝脫術(shù)，能移除肺動脈中的血栓及機(jī)化內(nèi)膜而恢復(fù)血液灌注，使通氣-血流比恢復(fù)平衡、右心房后負(fù)荷減輕，避免發(fā)生繼發(fā)性的血管疾病。

3.1 手術(shù)指征

一旦確診患者罹患CTEPH，就應(yīng)該考慮是否施行PTE。2004年美國胸內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會推薦的施行PTE的臨床指征為：①紐約心功能分級Ⅲ ~ Ⅳ級；②術(shù)前肺血管阻力＞300 dyne·s/cm5；③血栓位于手術(shù)可及的肺動脈主干、葉動脈或段動脈中；④沒有嚴(yán)重的伴隨疾病[11]。Piovella等[12]認(rèn)為，嚴(yán)重左心功能衰竭是PTE的禁忌證，而病態(tài)肥胖、年老、嚴(yán)重右心功能衰竭以及其他重要伴隨疾病雖會提高PTE圍手術(shù)期的死亡率，但不是其絕對禁忌證。另有研究表明，一些疾病或因素（如脾切除術(shù)后、腦室-心房分流術(shù)、永久性中心靜脈導(dǎo)線放置、腸炎性疾病和骨髓炎等）的存在可提高PTE的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和惡化其遠(yuǎn)期效果，但它們導(dǎo)致患者死亡率提高的機(jī)制尚不明確，推測可能與發(fā)生了更嚴(yán)重的繼發(fā)性肺血管疾病有關(guān)[13]。

3.2 術(shù)前評估

除掌握手術(shù)指征及有無禁忌證外，在施行PTE前還需要對患者的肺血管阻力作進(jìn)一步分析。Jamieson等[10]報(bào)告，CTEPH患者如術(shù)前肺血管阻力≥1 000 dynes/(s·cm5)，施行PTE的死亡率為10.1%；如術(shù)前肺血管阻力＜1 000dynes/(s·cm5)，則施行PTE的死亡率為1.3%。Dartevelle 等[14]的研究表明，CTEPH患者的術(shù)前肺血管阻力與PTE的圍手術(shù)期死亡率間存在線性關(guān)系，并指出只有在預(yù)測患者的術(shù)后肺血管阻力將降低＞50%時(shí)才應(yīng)選擇手術(shù)治療。不過，美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥中心近來認(rèn)為，不存在拒絕CTEPH患者PTE的肺血管阻力上限值問題，只要其肺動脈高壓來源于血栓栓塞即可施行PTE[15]。因此，PTE術(shù)前評估患者的肺血管阻力來源至關(guān)重要。CTEPH患者的肺血管阻力主要由慢性血管血栓栓塞（包括周圍性或中心性）、繼發(fā)性肺小血管病和右心功能決定[16]，其中周圍性慢性血管血栓栓塞和繼發(fā)性肺小血管病是患者PTE術(shù)后預(yù)后差的關(guān)鍵因素。目前，應(yīng)用高分辨率的增強(qiáng)CT檢查可以了解肺周圍血管中是否有血栓栓塞，但尚無判斷繼發(fā)性肺小血管病嚴(yán)重程度的精確方法。

3.3 手術(shù)方法

經(jīng)過2 000多例PTE的經(jīng)驗(yàn)積累，2006年美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥中心報(bào)告了經(jīng)典的PTE操作程序，指導(dǎo)原則是：雙側(cè)肺動脈都須探查；胸骨正中切口，進(jìn)行體外循環(huán)、停循環(huán)；準(zhǔn)確辨認(rèn)應(yīng)剝離層面并予以充分剝離[17]。

PTE在深低溫間斷停循環(huán)下施行。對患者經(jīng)胸骨正中切口開胸、懸吊心包、進(jìn)行體外循環(huán)插管、降溫，當(dāng)上腔靜脈充分游離、體溫降至20 ℃時(shí)，阻斷主動脈，開始心肌保護(hù)。暴露肺動脈，在主動脈和上腔靜脈間的右肺動脈上作切口，切口位于右肺動脈中央并應(yīng)將切口延至右肺下葉動脈水平。此時(shí)，術(shù)者見到的病變可分為4型：I型表現(xiàn)為大的血管內(nèi)血凝塊，很容易在動脈切口范圍內(nèi)看見，施行PTE前必須先將這些血凝塊移除；Ⅱ型最多見，看不見大的血管內(nèi)血栓，僅僅可以看見血管內(nèi)膜增厚，內(nèi)膜剝離范圍將涉及到肺動脈主干、葉動脈和段動脈；Ⅲ型最具手術(shù)挑戰(zhàn)性，病變位于遠(yuǎn)端，在段動脈和亞段動脈水平，起初看不見有血管血栓，且因病變處的血管壁薄，確定剝離層面及進(jìn)行剝離時(shí)都必須非常小心；Ⅳ型很少見，看不見血栓栓塞性病變，存在肺小血管病，不應(yīng)施行PTE[18]。在手術(shù)過程中尋找剝離層面時(shí)，如果手術(shù)視野布滿經(jīng)支氣管動脈或其他側(cè)支循環(huán)的回血而影響手術(shù)操作，則可開始停循環(huán)，但每次停循環(huán)的時(shí)間不應(yīng)超過20 min。正確的應(yīng)剝離層面的特點(diǎn)是層面呈珍珠白且感柔滑，若略帶紫或桃色則提示層面過深，需立即調(diào)整。應(yīng)剝離層面確定后即可開始進(jìn)行剝離，范圍應(yīng)順延至每個(gè)亞段分支且每個(gè)亞段分支都以尾巴形式自然脫離，完成后恢復(fù)循環(huán)，縫合右肺動脈切口并開始復(fù)溫。對患者左肺的PTE方法同上述右肺手術(shù)一樣。

3.4 術(shù)后并發(fā)癥及處理

因患者PTE后肺血流重新分布和右心房后負(fù)荷相應(yīng)降低，故應(yīng)特別注意其出現(xiàn)以下情況：①肺動脈盜血現(xiàn)象。由于手術(shù)區(qū)域血管調(diào)節(jié)和肺血管阻力改善，血流會由術(shù)前灌注好的區(qū)域重新分布于施行了PTE后的肺動脈，導(dǎo)致氣體交換障礙。但長期隨訪發(fā)現(xiàn)，此現(xiàn)象大多可逐漸恢復(fù)正常。②再灌注肺水腫。這是患者PTE后的主要死亡原因之一，多發(fā)生于術(shù)后24 h內(nèi)，但72 h后也可發(fā)生，只累及切除了血栓的肺動脈所供血的肺組織，輕者僅有低氧血癥，重者可出現(xiàn)肺泡出血。處理方法首選為機(jī)械通氣，常規(guī)模式無效時(shí)可改用反比例通氣或增加呼氣末正壓。給予吸入一氧化氮有助于改善氣體交換。也可試用選擇素介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞黏附抑制劑。其他處理措施包括小潮氣量機(jī)械通氣以及避免使用會影響肌收縮力的藥物和血管擴(kuò)張劑等。③術(shù)后持續(xù)性肺動脈高壓。約10%的患者在PTE后仍存在肺動脈高壓，這也是導(dǎo)致患者PTE后死亡的主要原因之一，治療方法以降低全身氧耗量、增加右心房前負(fù)荷為主，不宜使用減輕右心房后負(fù)荷的藥物，因?yàn)樾呐懦隽亢头窝茏枇ν枪潭ǖ?，而使用此類藥物常會降低全身血管阻力，同時(shí)使血壓降低和右冠狀動脈血流灌注減少。

4 手術(shù)結(jié)果

大多數(shù)CTEPH患者接受PTE后的早、遠(yuǎn)期效果都良好。在術(shù)后早期，他們的肺動脈壓和肺血管阻力一般可降至正常水平，同時(shí)肺血流量和心輸出量亦能得到改善[19]。心房恢復(fù)性重建也在術(shù)后早期即出現(xiàn)，初期恢復(fù)速度快，隨后恢復(fù)速度減慢，進(jìn)入恢復(fù)平臺期，但若術(shù)后6個(gè)月仍未恢復(fù)到正常水平，則需要長時(shí)間才可恢復(fù)[20]。三尖瓣功能的改善與肺動脈高壓和右心功能是否改善有關(guān)，大部分患者在術(shù)后早期就有明顯改善[21]。PTE后的遠(yuǎn)期效果也令人滿意。Freed等[22]的統(tǒng)計(jì)表明，順利出院患者的5年生存率為92.5%，10年生存率為88.3%。Archibald等[23]采用問卷調(diào)查方式對PTE后患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)＞90%患者的術(shù)后生活質(zhì)量明顯改善、勞動耐受力提高、能夠進(jìn)行正常的活動，有43.3%的患者術(shù)后重新返回了工作崗位，但小部分患者術(shù)后因CTEPH相關(guān)疾病而需繼續(xù)接受治療。

盡管如此，PTE的死亡率仍較高，文獻(xiàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)為4% ~ 24%[24]。必須指出的是，PTE技術(shù)的掌握有一個(gè)明顯的學(xué)習(xí)曲線，其開展早期的死亡率較高，隨著經(jīng)驗(yàn)積累，手術(shù)死亡率逐漸下降。美國加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥中心對最初200例患者施行PTE的死亡率為17%，而最近的手術(shù)死亡率已經(jīng)＜4%。

5 結(jié)語

CTEPH是一種自然預(yù)后極差的疾病，一經(jīng)診出就應(yīng)予以積極治療，以取得良好的治療效果。CTEPH的主要治療手段是外科治療，但其患者的首診醫(yī)生一般是內(nèi)科醫(yī)生，這就要求內(nèi)科醫(yī)生對CTEPH有充分的認(rèn)識，對勞力性呼吸困難或有右心功能衰竭表現(xiàn)的患者應(yīng)盡可能明確病因，同時(shí)對急性肺栓塞患者做好隨訪。當(dāng)遇到有肺栓塞病史或難以解釋的肺動脈高壓的患者時(shí)，可首先進(jìn)行肺通氣/灌注掃描；對通氣良好、但灌注缺損或不能確定的患者，可進(jìn)一步進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管肺動脈造影、肺動脈造影CT或MRI檢查來尋找CTEPH的診斷證據(jù)。一旦確診患者罹患CTEPH，只要有施行PTE的可能，就應(yīng)該積極予以手術(shù)治療。至于手術(shù)的安全性，隨著過去幾十年的發(fā)展，目前大多數(shù)手術(shù)中心施行PTE的死亡率已下降到可以接受的程度。盡管如此，PTE的成功較多地依賴于對患者的選擇以及術(shù)者的水平和經(jīng)驗(yàn)，特別是術(shù)中正確地確立應(yīng)剝離層面及足夠的剝離范圍。

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Status and progress of surgical treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension*

ZHANG Xiaochun1,2**, GUAN Lihua1,2, PAN Wenzhi1,2, ZHANG lei1,2, CHANG Xiaoxin1,2, LONG Yuliang1,2, ZHOU Daxin1,2***
(1. Shanghai Institute of Cardiovascular Disease, Shanghai 200032, China;
2. Department of Cardiology, Shanghai Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Chronic thromboembolic pulmonary hypertension is characterized by intraluminal thrombus organization, fibrous stenosis and vascular remodeling of pulmonary vessels which can finally result in pulmonary vascular resistance and therefore right heart failure. Pulmonary thromboembolic endarterectomy is one of the definitive treatments for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. This article summarizes the current status in the surgical treatment of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

chronic pulmonary arterial thromboembolism; pulmonary hypertension; pulmonary thromboembolic endarterectomy

R655.3; R544.16; R563.5

A

1006-1533(2015)17-0007-04

上海市科學(xué)技術(shù)委員會生物醫(yī)藥項(xiàng)目“治療重癥感染導(dǎo)致的急性肺損傷及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床研究”（編號：11411951100）

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張曉春，主治醫(yī)師，從事肺循環(huán)和結(jié)構(gòu)性心臟疾病研究。E-mail: zhang.xiaochun1@zs-hospital. sh.cn

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周達(dá)新，主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，從事肺循環(huán)和結(jié)構(gòu)性心臟疾病研究。E-mail: zhou.daxin@ zs-hospital.sh.cn

2015-05-29）