肺動脈高壓危象的診斷、發(fā)病機制與治療現(xiàn)狀

張蕾周達(dá)新管麗華 潘文志 張曉春

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032）

專家論壇

肺動脈高壓危象的診斷、發(fā)病機制與治療現(xiàn)狀

張蕾*周達(dá)新**管麗華 潘文志 張曉春

（復(fù)旦大學(xué)附屬上海中山醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200032）

肺動脈高壓危象是肺動脈高壓患者的主要死亡和病殘原因，目前對其的預(yù)防和管理主要是使用針對前列環(huán)素、內(nèi)皮素和一氧化氮信號傳導(dǎo)通路的多種藥物治療，從而改善患者的心、肺功能。本文簡要介紹肺動脈高壓危象的診斷、發(fā)病機制及治療現(xiàn)狀，以期提高臨床醫(yī)師對此疾病的重視程度、改善這類患者的預(yù)后。

肺動脈高壓危象 診斷 治療

肺動脈高壓危象（pulmonary hypertensive crisis, PHC）是指在肺動脈高壓（pulmonary artery hypertension, PAH）的基礎(chǔ)上因多種因素誘發(fā)肺血管阻力和肺動脈壓在短時間內(nèi)急劇升高、接近或超過體循環(huán)壓力和主動脈壓而導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重低心排血量、低氧血癥、低血壓和酸中毒的臨床危象狀態(tài)[1]，各種類型的肺動脈高壓患者都可發(fā)生PHC。近年來對PAH的發(fā)病機制和治療研究不斷深入，但PHC仍是造成PAH病情惡化和患者猝死的主要原因，臨床上應(yīng)予以重視。

1 診斷

2013年在法國尼斯（Nice）召開的WHO第5屆PAH國際會議修改了對PAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即經(jīng)右心導(dǎo)管測量的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure, mPAP）≥25 mmHg為PAH[2]。對PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：肺動脈壓突然升高并達(dá)到或超過體循環(huán)壓力，即肺動脈壓和體循環(huán)血壓的比值≥1[1]。PHC可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓和低氧血癥，臨床上常有典型的左心功能衰竭表現(xiàn)，如低氧血癥、血氧飽和度下降、心輸出量顯著降低、心率加快和煩躁不安等，甚至發(fā)生暈厥。

2 發(fā)病機制

2.1 誘因

PHC發(fā)病的誘因以運動和勞累最為常見，其他還包括感染、缺氧、酸中毒、肺栓塞、右心導(dǎo)管檢查術(shù)、手術(shù)、突然停用大劑量鈣離子拮抗劑和使用某些特定藥物如氯胺酮等[1]。

2.2 發(fā)病機制

PHC發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是多種誘因引起的肺動脈壓升高，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)右心功能衰竭和體循環(huán)低血壓[3]。此外，腎上腺素和去甲腎上腺素等內(nèi)源性交感神經(jīng)遞質(zhì)以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因缺陷或功能不良、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、內(nèi)皮細(xì)胞受損和肺血管內(nèi)膜增厚等也在PHC的發(fā)病過程中起著一定的作用[4-7]。

2.3 易患因素

PHC發(fā)病的易患因素[8]包括：①基礎(chǔ)肺動脈壓較高。不過，只有在心功能明顯下降時，PHC發(fā)病才與較高的基礎(chǔ)肺動脈壓有明顯關(guān)聯(lián)。②WHO心功能分級為Ⅲ ~ Ⅳ級。這是與PAH病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)的一個指標(biāo)，也是PHC發(fā)病的危險因素。③急性血管反應(yīng)試驗陽性。吸藥后肺動脈壓的下降值是PHC的獨立危險因素。急性血管反應(yīng)試驗陽性一般被認(rèn)為是PAH、尤其是特發(fā)性PAH預(yù)后相對良好的因素，但對PHC卻是一種危險因素，可能與肺血管反應(yīng)性較好的患者更容易在多種誘因下發(fā)生肺血管的急劇收縮、進(jìn)而導(dǎo)致肺血管阻力增加和血流動力學(xué)短期失代償有關(guān)。

3 治療

3.1 一般治療

對PHC的一般治療措施包括：①去除誘因；②監(jiān)測肺動脈壓；③保持氣道通暢、充分供氧（氧氣是有效的肺血管擴(kuò)張劑），如給予呼吸機支持、體外膜氧合治療等；④保持充分的體液平衡；⑤保持竇性節(jié)律和房室協(xié)調(diào)性；⑥有效鎮(zhèn)靜、減少應(yīng)激反應(yīng)；⑦糾正右心功能衰竭、低血壓和酸中毒等。

3.2 降肺動脈壓藥物治療

1）吸入用一氧化氮（inhaled nitric oxide, iNO） iNO能通過激活肺動脈平滑肌細(xì)胞上的環(huán)鳥苷酸信號通路、最終產(chǎn)生選擇性擴(kuò)張肺動脈的作用，2005年已在歐洲被推薦用于預(yù)防成人先天性心臟病術(shù)后患者的PHC[9]。iNO具有選擇性高、起效快的特點，但其作用時間短并有潛在不良反應(yīng)（眼和呼吸道刺激癥狀、肺水腫、高鐵血紅蛋白血癥等）。此外，如iNO撤藥過快還常易引起肺動脈壓反跳，導(dǎo)致病情惡化，但聯(lián)合使用西地那非（sildenafil）多可避免這類情況的發(fā)生[10]。iNO的推薦起始劑量為5 ~ 20 ppm，數(shù)分鐘后的最大劑量可用至80 ppm。但iNO給藥需要使用特定的輸送系統(tǒng)，加之濃度監(jiān)測困難，臨床應(yīng)用受到限制。

2）前列環(huán)素類似物 這類藥物能通過激活腺苷酸環(huán)化酶、促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷的合成而擴(kuò)張肺血管，同時具有抑制血小板聚集等作用。有關(guān)研究顯示，依前列醇（epoprostenol）對先天性心臟病相關(guān)性PAH（不論先天性心臟病是否得到矯正）有良好的作用[11-12]并能改善患者的預(yù)后，但其需要長期經(jīng)靜脈輸注給藥，臨床應(yīng)用受到限制。為此，也有使用吸入用依前列醇的研究報告，且結(jié)果提示用于心臟病術(shù)后控制PAH安全、有效[13]。國內(nèi)有使用吸入用伊洛前列素（iloprost）搶救4例發(fā)生了PHC的特發(fā)性PAH患者的研究報告，給藥方法為8次/d（1次/2 h）、10 μg/次霧化吸入，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者的mPAP明顯下降、動脈血壓明顯上升，效果良好[14]。吸入用藥的優(yōu)點是選擇性擴(kuò)張肺血管，對體循環(huán)的影響小。國外也曾報告過使用霧化吸入伊洛前列素治療12例先天性心臟病相關(guān)性PAH患兒術(shù)后PHC有效[15]，但見夜間中斷吸藥后可發(fā)生肺動肺壓反跳現(xiàn)象，已下降的肺動脈壓和肺血管阻力都會升高。有研究認(rèn)為，聯(lián)合用藥治療能阻止夜間肺動肺壓反跳[16]。

3）內(nèi)皮素受體拮抗劑 Hirono等[17]報告，對于因mPAP升高而不適接受Fontan手術(shù)的單心室患兒，使用波生坦（bosentan）治療可降低其mPAP和肺血管阻力，從而使得能對這些患者施行手術(shù)。但波生坦用于PHC治療還需作進(jìn)一步的研究。同樣，安立生坦（ambrisentan）目前也缺乏用于PHC治療的臨床數(shù)據(jù)。

4）磷酸二酯酶-5抑制劑 這類藥物主要通過提高內(nèi)源性環(huán)鳥苷酸水平來降低肺血管阻力和增加心輸出量。西地那非有口服劑和針劑，對于心臟手術(shù)后重度PAH以及PHC的療效突出[18-19]。也有研究證實，西地那非聯(lián)合iNO[10]或吸入用伊洛前列素[14-15]治療PHC可避免肺動肺壓反跳。Lammers等[20]報告，使用注射用西地那非搶救1例發(fā)生了PHC的嚴(yán)重先天性心臟病相關(guān)性PAH患兒獲得良好效果。他達(dá)拉非（tadalafil）是長效磷酸二酯酶-5抑制劑，雖然治療成人及兒童PAH有效，但用于PHC的防治仍需進(jìn)行臨床研究。

3.3 后續(xù)非藥物治療

房間隔造口術(shù)（atrial septostomy, AS）是指在心房水平建立一右向左分流，其能縮小右心房、增加左心房前負(fù)荷、提高心輸出量，適用于經(jīng)規(guī)范治療無效、紐約心功能分級為Ⅳ級、有反復(fù)暈厥發(fā)作或難治性右心功能衰竭的PAH患者，也可用作不適心、肺移植的PAH患者或者作為移植前的過渡治療手段[2,21]，但禁用于右心房平均壓＞20 mmHg、安靜吸入空氣狀態(tài)下血氧飽和度＜85%的終末期PAH患者。對于沒有心房水平右向左分流的PAH患者，AS可在一定程度上預(yù)防PHC的發(fā)病[22-23]，但遠(yuǎn)期的生存益處尚不明確。

4 結(jié)語

近年來針對PHC的治療藥物研究主要集中在圍手術(shù)期用藥，研究對象則以先天性心臟病相關(guān)性PAH患者為主，研究結(jié)果具有重要的借鑒價值。隨著對分子靶向藥物研究的不斷深入，相信未來PHC患者的預(yù)后必將得到極大的改善。

[1] Friesen RH, Williams GD. Anesthetic management of children with pulmonary arterial hypertension [J]. Paediatr Anaesth, 2008, 18(3): 208-216.

[2] Galiè N, Corris PA, Forst A, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension [J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25 Suppl): D60-D72.

[3] Brunner N, de Jesus Perez VA, Richter A, et al. Perioperative pharmacological management of pulmonary hypertensive crisis during congenital heart surgery [J]. Pulm Circ, 2014, 4(1): 10-24.

[4] Bando K, Turrentine MW, Sharp TG, et al. Pulmonary hypertension after operations for congenital heart disease: analysis of risk factors and management [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1996, 112(6): 1600-1607.

[5] Antoniou T, Koletsis EN, Prokakis C, et al. Hemodynamic effects of combination therapy with inhaled nitric oxide and iloprost in patients with pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction after high-risk cardiac surgery [J]. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2013, 27(3): 459-466.

[6] Adatia I, Beghetti M. Early postoperative care of patients with pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease [J]. Cardiol Young, 2009, 19(4): 315-319.

[7] 張鳳偉, 吳樹明, 曹廣慶, 等. eNOS基因轉(zhuǎn)染治療兔肺動脈高壓及肺動脈高壓危象[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）, 2010, 48(9): 19-24.

[8] 張陳, 李強強, 朱燕, 等. 特發(fā)性肺動脈高壓患者發(fā)生肺動脈高壓危象的相關(guān)因素分析[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 94(22): 1687-1691.

[9] Germann P, Braschi A, Della Rocca G, et al. Inhaled nitric oxide therapy in adults: European expert recommendations [J]. Intensive Care Med, 2005, 31(8): 1029-1041.

[10] Namachivayam P, Theilen U, Butt WW, et al. Sildenafil prevents rebound pulmonary hypertension after withdrawal of nitric oxide in children [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(9): 1042-1047.

[11] McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary hypertension: the impact of epoprostenol therapy [J]. Circulation, 2002, 106(12): 1477-1482.

[12] Fernandes SM, Newburger JW, Lang P, et al. Usefulness of epoprostenol therapy in the severely ill adolescent/adult with Eisenmenger physiology [J]. Am J Cardiol, 2003, 91(5): 632-635.

[13] De Wet CJ, Affleck DG, Jacobsohn E, et al. Inhaled prostacyclin is safe, effective, and affordable in patients with pulmonary hypertension, right heart dysfunction,and refractory hypoxemia after cardiothoracic surgery [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2004, 127(4): 1058-1067.

[14] 鄧可武, 周玉杰, 徐希奇, 等. 吸入伊洛前列素治療肺動脈高壓危象四例[J]. 中華心血管病雜志, 2012, 40(10): 854-857.

[15] Limsuwan A, Wanitkul S, Khosithset A, et al. Aerosolized iloprost for postoperative pulmonary hypertensive crisis in children with congenital heart disease [J]. Int J Cardiol, 2008, 129(3): 333-338.

[16] Ghofrani HA, Rose F, Schermuly RT, et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension [J]. J Am Coll Cardiol, 2003, 42(1): 158-164.

[17] Hirono K, Yoshimura N, Taguchi M, et al. Bosentan induces clinical and hemodynamic improvement in candidates for right-sided heart bypass surgery [J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010, 140(2): 346-351.

[18] 曾嶸, 莊建, 岑堅正, 等. 枸櫞酸西地那非治療心臟手術(shù)后肺動脈高壓的臨床研究[J]. 中華心血管病雜志, 2005, 33(10): 916-919.

[19] Palma G, Giordano R, Russolillo V, et al. Sildenafil therapy for pulmonary hypertension before and after pediatric congenital heart surgery [J]. Tex Heart Inst J, 2011, 38(3): 238-242.

[20] Lammers AE, Haworth SG, Pierce CM. Intravenous sildenafil as an effective treatment of pulmonary hypertensive crises during acute intestinal malabsorption [J]. Cardiol Young, 2006, 16(1): 84-86.

[21] McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association [J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(17): 1573-1619.

[22] Sandoval J, Rothman A, Pulido T. Atial septostomy for pulmonary hypertension [J]. Clin Chest Med, 2001, 22(3): 547-560.

[23] Law MA, Grifka RG, Mullins CE, et al. Atrail septostomy improves survival in select patients with pulmonary hypertension [J]. Am Heart J, 2007, 153(5): 779-784.

Current diagnosis, pathogenesis and treatment of pulmonary hypertensive crisis

ZHANG Lei*, ZHOU Daxin**, GUAN Lihua, PAN Wenzhi, ZHANG Xiaochun
( Department of Cardiology, Shanghai Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

Pulmonary hypertension crisis is an important cause of morbidity and mortality in patients with pulmonary arterial hypertension. At present, various drug therapies targeting prostacyclin, endothelin and nitric oxide signaling pathways within the pulmonary circulation are used for its prevention and management so as to improve the cardiopulmonary function of patients. The current diagnosis, pathogenesis and treatment status for pulmonary hypertension crisis are briefly introduced in this article in order to improve the degree of attention of the practitioner to this disease and the prognosis of the patients.

pulmonary hypertensive crisis; diagnosis; treatment

R544.16

A

1006-1533(2015)17-0004-03

張蕾，住院醫(yī)師，主要從事肺循環(huán)和結(jié)構(gòu)性心臟疾病的診治。E-mail: zhang.lei3@zs-hospital. sh.ch

**通訊作者：周達(dá)新，主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師，主要從事肺循環(huán)和結(jié)構(gòu)性心臟疾病的診治。E-mail: zhou. daxin@zs-hospital.sh.ch

2015-05-07）