中藥注射劑質(zhì)量管理研究進(jìn)展

吳露露陸葉（1.江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院 南京 210008；2.南京企信科技有限公司 南京 210002）

中藥注射劑質(zhì)量管理研究進(jìn)展

吳露露1*陸葉2**
（1.江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院 南京 210008；2.南京企信科技有限公司 南京 210002）

近年來(lái)，隨著藥品質(zhì)量安全事故的增多，中藥注射劑的質(zhì)量問(wèn)題引起了越來(lái)越廣泛的關(guān)注。本文基于文獻(xiàn)研究，對(duì)我國(guó)中藥注射劑普遍存在的質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行歸納分析，擬從中藥注射劑的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用、監(jiān)管各環(huán)節(jié)提出對(duì)其加強(qiáng)質(zhì)量管理的決策建議

中藥注射劑 質(zhì)量管理 決策建議

中藥注射劑系我國(guó)獨(dú)有劑型，誕生于20世紀(jì)40年代，短短幾十年，因其起效快，作用迅速，在急危重癥的治療方面發(fā)揮了無(wú)可比擬的重要作用，發(fā)揚(yáng)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的特色[1]。但由于中藥注射劑本身工藝水平、生產(chǎn)條件等的限制，近年來(lái)，在其使用過(guò)程中接連出現(xiàn)了一些嚴(yán)重的質(zhì)量安全事件，如“生脈注射液”、“魚(yú)腥草注射液”、“刺五加注射液”、“雙黃連注射液”等甚至發(fā)生患者過(guò)敏性休克[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中藥注射劑目前共有130余種，占中藥制劑的比例不足3%，而中藥注射劑的不良反應(yīng)卻占中藥不良反應(yīng)的70%，其不良反應(yīng)類(lèi)型以過(guò)敏反應(yīng)為主，其次包括溶血反應(yīng)、發(fā)熱反應(yīng)等其它不良反應(yīng)。這些深刻的教訓(xùn)引起了人們對(duì)中藥注射劑質(zhì)量安全性的關(guān)注與爭(zhēng)論，本文在參考?xì)w納大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)我國(guó)中藥注射劑的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行了描述，重點(diǎn)從研發(fā),、生產(chǎn)、流通存儲(chǔ)、臨床使用及監(jiān)管環(huán)節(jié)入手分析了影響中藥注射劑質(zhì)量的因素，以期從管理的視角對(duì)中藥注射劑的質(zhì)量安全問(wèn)題提出一些策略與展望[3]。

1 研發(fā)環(huán)節(jié)

我國(guó)對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)缺乏強(qiáng)有力的保護(hù)，新藥研究者不能獲得應(yīng)有的回報(bào)，企業(yè)對(duì)新藥的研制與開(kāi)發(fā)投入少，仿制多創(chuàng)制少，低水平重復(fù)較為嚴(yán)重[4]。中藥注射劑作為一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的品種，本身過(guò)敏反應(yīng)比例高，在研發(fā)過(guò)程中非臨床與臨床研究資料不充分，直接對(duì)以后的安全使用造成很大隱患。據(jù)調(diào)查， 自1998年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局成立以來(lái)，國(guó)家對(duì)中藥注射劑審批越發(fā)嚴(yán)格，

1998-2007年10年間僅批準(zhǔn)14個(gè)品種。2007年，國(guó)家頒布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，進(jìn)一步提升了中藥注射劑的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，突出強(qiáng)調(diào)了中藥注射劑的安全性，至今鮮見(jiàn)批準(zhǔn)中藥注射劑新品種[5]。

故對(duì)于中藥注射劑應(yīng)慎重立項(xiàng)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，引導(dǎo)控制中藥注射劑的研究和應(yīng)用。要嚴(yán)格遵循《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》，嚴(yán)格執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（GLP）和《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）。本著中藥注射劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)根據(jù)臨床急重癥等用藥需要及療效明顯、優(yōu)于其它給藥途徑的原則，組方宜簡(jiǎn)不宜繁，降低成分復(fù)雜程度，提高質(zhì)量可控性。有學(xué)者提出在申報(bào)過(guò)程中提供一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性、制劑安全性等實(shí)驗(yàn)資料，并進(jìn)行全身主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)，根據(jù)具體藥物的作用特點(diǎn)選擇適宜的過(guò)敏試驗(yàn)方法，控制準(zhǔn)入門(mén)檻，謹(jǐn)慎審批[6]。

2 生產(chǎn)環(huán)節(jié)

2.1 原料藥材質(zhì)量不穩(wěn)定

中藥注射劑所用藥材由于受種植條件以及藥材基源影響，有效成分往往存在很大差異。目前中藥材的生產(chǎn)模式大多數(shù)依然停留在農(nóng)民種植、藥商收購(gòu)的階段，規(guī)?；N植生產(chǎn)所占比例低。農(nóng)民在采摘藥材時(shí)幾乎完全依靠傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，而無(wú)統(tǒng)一的具有現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，其結(jié)果必然導(dǎo)致藥材質(zhì)量參差不齊。原料藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定，容易造成中藥注射劑各批次間質(zhì)量及穩(wěn)定性存在差異，增加了最終藥品使用的安全隱患。

針對(duì)藥材來(lái)源的不穩(wěn)定可能導(dǎo)致中藥注射劑產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的情況，屈建建議采用《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GAP）基地藥材或固定藥材產(chǎn)地的方法從源頭上控制產(chǎn)品的質(zhì)量[7]。同時(shí)，有人提出對(duì)處方中各藥材采用特征指紋圖譜控制技術(shù)，保證原料的質(zhì)量穩(wěn)定[8]。李鸝等[9]建議從發(fā)展中藥農(nóng)業(yè)入手，對(duì)中藥材種子資源、種植環(huán)境、種植技術(shù)等方面進(jìn)行嚴(yán)格控制和規(guī)范管理，減少種植過(guò)程的污染，全面提高中藥材的品質(zhì)，確保藥材成分的穩(wěn)定性。

2.2 制備工藝及生產(chǎn)設(shè)備落后

我國(guó)生產(chǎn)中藥注射劑的廠家較多，制藥設(shè)備和制造水平參差不齊，制備工藝簡(jiǎn)單粗放，導(dǎo)致中藥注射劑容易出現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定，批次間穩(wěn)定性差的問(wèn)題。同時(shí)在注射劑生產(chǎn)過(guò)程中過(guò)量添加的助溶劑、穩(wěn)定劑等，也是造成注射劑質(zhì)量問(wèn)題的原因[10]。有人指出蓮必治注射劑的輔料亞硫酸鹽可引起過(guò)敏性哮喘樣反應(yīng)，穿琥寧和炎琥寧注射劑的輔料琥珀酸酐可引起上呼吸道炎癥和胃損傷[11]。

針對(duì)上述工藝及設(shè)備落后的情況，建議在統(tǒng)一工藝的同時(shí)引入新技術(shù)、新方法提高效率，如冷凍干燥技術(shù)、微孔濾膜技術(shù)、超濾、近紅外在線檢測(cè)等現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），推廣中藥提取物投料，探討對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)全過(guò)程進(jìn)行在線、實(shí)時(shí)監(jiān)控和檢測(cè)的可能性，加強(qiáng)生產(chǎn)過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量意識(shí)，從而實(shí)現(xiàn)從藥材、半成品到最終產(chǎn)品的全過(guò)程的質(zhì)量控制，以確保產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的均一性和穩(wěn)定性。對(duì)于設(shè)備的改進(jìn)，可采取分階段逐步改進(jìn)的方式，對(duì)良莠不齊的生產(chǎn)企業(yè)可采取優(yōu)勝劣汰、合并優(yōu)化等措施，促進(jìn)其良性發(fā)展。

3 流通存儲(chǔ)環(huán)節(jié)

中藥注射劑藥味較多、成分復(fù)雜，提純工藝有待提高，很多生物大分子物質(zhì)、有效成分、賦形劑等會(huì)隨著環(huán)境的變化而不穩(wěn)定，在貯運(yùn)過(guò)程中可能產(chǎn)生可致敏或?qū)е虏涣挤磻?yīng)發(fā)生的物質(zhì)。另外，包裝容器在運(yùn)輸過(guò)程中的松動(dòng)裂痕也會(huì)導(dǎo)致微生物的滋生，污染藥品，包裝材料的不穩(wěn)定還可能引起活性成分遷移、吸著、吸附，甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥品失效或產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)。

藥品的流通儲(chǔ)存環(huán)節(jié)是藥品在使用前的最后一道程序，儲(chǔ)存好壞直接決定了藥品出庫(kù)后的質(zhì)量，企業(yè)需嚴(yán)格執(zhí)行《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP），選用合格的包裝材料，按照藥品說(shuō)明書(shū)的要求存儲(chǔ)流通，確保出廠后藥品的穩(wěn)定有效。尤其藥品經(jīng)營(yíng)單位要加大庫(kù)房基礎(chǔ)設(shè)施的投入，分類(lèi)儲(chǔ)存保管藥品，加強(qiáng)對(duì)溫度、濕度及光照的監(jiān)控，比如需冷藏的藥品要有冷鏈不間斷保障，需避光的藥品要用合格的棕色瓶盛裝于暗處。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)度、性質(zhì)易發(fā)生改變的中藥注射劑產(chǎn)品，保管過(guò)程中應(yīng)當(dāng)定期檢查，做好記錄，發(fā)現(xiàn)異樣應(yīng)當(dāng)立即封存并報(bào)告。

4 使用環(huán)節(jié)

臨床上的不合理用藥，如超適應(yīng)證使用、超劑量使用，滴注速度過(guò)快，未按說(shuō)明書(shū)先后順序配藥或者配伍不合理等都會(huì)導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的增加[12]，另外，中醫(yī)治病講究辨證施治，由西醫(yī)醫(yī)師開(kāi)具的中藥注射劑往往藥不對(duì)證，增加了發(fā)生不良后果的可能性。

針對(duì)目前中藥注射劑的臨床使用情況，建議有關(guān)部門(mén)加大宣傳力度，增強(qiáng)預(yù)防意識(shí)和合理用藥觀念。醫(yī)護(hù)人員在用藥前應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者是否為過(guò)敏體質(zhì)及是否有藥物過(guò)敏史，對(duì)有明確過(guò)敏史、肝腎功能不全的患者、特殊年齡段的患者應(yīng)慎用中藥注射劑，若必須使用則應(yīng)按說(shuō)明書(shū)要求規(guī)范操作，并加強(qiáng)監(jiān)控，一有異常立即停藥處理。另一方面，需嚴(yán)格規(guī)范制藥企業(yè)對(duì)藥品的宣傳，建議使用中醫(yī)、西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)對(duì)中藥注射劑藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行規(guī)范化表述，對(duì)其適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)等逐一說(shuō)明，以利于臨床醫(yī)師辨證論治、合理使用中藥注射劑，減少誤用和過(guò)量使用等情況引發(fā)的不良后果。

5 監(jiān)管環(huán)節(jié)

5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、可控性差

目前，我國(guó)大部分中藥注射劑品種的檢測(cè)缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，依法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格的門(mén)檻過(guò)低，檢驗(yàn)部門(mén)無(wú)法為產(chǎn)品的日常監(jiān)管提供強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。研究發(fā)現(xiàn)，不少中藥注射劑的鑒別項(xiàng)目專(zhuān)一性不強(qiáng)，有些品種缺乏原料標(biāo)準(zhǔn)，甚至有的沒(méi)有含量測(cè)定，或者只以一兩個(gè)成分作為多組方制劑的定性定量指標(biāo)，以致無(wú)法嚴(yán)格保證產(chǎn)品安全有效[13]。

5.2 中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)研究匱乏

我國(guó)中藥安全性評(píng)價(jià)與研究尚處于初級(jí)階段，病例報(bào)告和文獻(xiàn)綜述較多，科學(xué)評(píng)述和深入的流行病學(xué)研究很少，缺少針對(duì)中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究。

國(guó)家相關(guān)部門(mén)應(yīng)適時(shí)修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高中藥注射劑的質(zhì)量控制水平，選擇適當(dāng)?shù)南冗M(jìn)方法、合理檢測(cè)指標(biāo)，規(guī)范中藥注射劑的質(zhì)量，提高注射劑品種合格的門(mén)檻。監(jiān)管部門(mén)還需加強(qiáng)中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)工作，有學(xué)者建議先從臨床用量較大，問(wèn)題較多的中藥注射劑品種入手，進(jìn)行安全評(píng)價(jià)，再逐步涵蓋所有的中藥注射劑品種，健全安全使用信息網(wǎng)絡(luò)，以獲得全面、有效的信息，有利于中藥注射劑的良性發(fā)展及有效控制[14]。

6 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)收集的文獻(xiàn)資料綜合評(píng)價(jià)及分析，我們發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑是一把雙刃劍，要讓它發(fā)揮應(yīng)有的治療優(yōu)勢(shì)，政府行政主管部門(mén)應(yīng)督促企業(yè)，從藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)設(shè)定門(mén)檻，保障藥品的質(zhì)量穩(wěn)定，必須一方面注重研究其有效性和經(jīng)濟(jì)性，另一方面更重視其安全性[15]。由于中藥注射劑是我國(guó)首創(chuàng)，沒(méi)有成熟的質(zhì)量控制技術(shù)及管理經(jīng)驗(yàn)可供借鑒，關(guān)于中藥注射劑質(zhì)量管理方面的研究依然是一個(gè)有待深入的宏大課題，中藥注射劑的不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)為主，過(guò)敏模型的建立是復(fù)雜而又艱難的研究課題，需要我們大家共同努力，探求建立更適合致敏物質(zhì)的檢測(cè)方法。相信在眾多專(zhuān)家和學(xué)者的共同努力之下，中藥注射劑必將展現(xiàn)更強(qiáng)大的生命力，更好地為人們的健康服務(wù)。

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Research progress in the quality management of traditional Chinese medicine injections

WU Lulu1*, LU Ye2**
(1. Jiangsu Institute for Food and Drug Control, Nanjing 210008, China; 2. Nanjing QI XIN Technology Co. Ltd, Nanjing 210002, China)

In recent years, the quality problems of traditional Chinese medicine injection have increasingly attracted the attention of the world with the increase of the events related to the quality and safety of drugs. Based on the literature review, the quality problems commonly existed in traditional Chinese medicine injection in China were statistically analyzed so as to propose some decision proposals in the research, production, distribution, usage and supervision of traditional Chinese medicine injection.

traditional Chinese medicine injection; quality management; decision proposal

R954

C

1006-1533(2015)19-0059-03

吳露露，女，碩士研究生。研究方向：公共衛(wèi)生。E-mail：87386555@qq.com

**通訊作者：陸葉，男，主管醫(yī)師。研究方向：藥物安全性評(píng)價(jià)。E-mail：luye_0050@qq.com

2015-05-25）