兒童用藥臨床試驗(yàn)中的知情同意獲得*

唐燕 奚益群（上海市兒童醫(yī)院門急診管理辦公室 上海 200062）

兒童用藥臨床試驗(yàn)中的知情同意獲得*

唐燕 奚益群**
（上海市兒童醫(yī)院門急診管理辦公室 上海 200062）

兒童用藥臨床試驗(yàn)的開展是兒童用藥安全的重要保障，知情同意則是保障受試者權(quán)益的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。與成年人相比，處于生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童在生理、心理等方面均有其特殊性。因此，對(duì)兒童參與臨床試驗(yàn)的知情同意獲得有特殊要求。

臨床試驗(yàn) 兒童 知情同意

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（患者或健康志愿者）中進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，旨在證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)和（或）試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝、排泄情況，以明確試驗(yàn)藥物的療效和安全性[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)的受試者多以成年人為主，很多兒童用藥并未專門在兒童受試者中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)。隨著兒童用藥的安全問(wèn)題日益得到關(guān)注，兒童受試者參與臨床試驗(yàn)逐漸增多。但因試驗(yàn)藥物的療效和安全性均尚不明確，故受試者參與臨床試驗(yàn)亦有風(fēng)險(xiǎn)。招募受試者參與臨床試驗(yàn)必須獲得受試者的知情同意?！逗諣栃粱浴罚?013年版）[2]明確提出：“個(gè)人以受試者身份參與醫(yī)學(xué)研究必須是自愿的。盡管與家人或社區(qū)負(fù)責(zé)人進(jìn)行商議可能是恰當(dāng)?shù)?，但是除非有知情同意能力的個(gè)人自由地表達(dá)同意，不然他/她就不應(yīng)被招募進(jìn)入研究項(xiàng)目?！敝橥馐鞘茉囌邫?quán)益的重要保障。兒童作為一個(gè)特殊群體，生理、心理等具有特殊性，所以對(duì)他們知情同意的獲得也有特殊的要求。

1 兒童知情同意的特點(diǎn)

知情同意是指臨床試驗(yàn)的受試者享有知情同意權(quán)，即研究者必須真實(shí)、充分地向受試者說(shuō)明有關(guān)藥物人體研究的情況，獲得受試者的知情同意后才可開展研究。如果受試者本人不能行使知情同意權(quán)，則必須獲得與受試者沒(méi)有利益和情感沖突的監(jiān)護(hù)人或其他有合法資格的人的代理知情同意[3]。

我國(guó)《民法通則》規(guī)定：10周歲以上的未成年人是限制民事行為能力人，可以進(jìn)行與他的年齡、智力相適應(yīng)的民事活動(dòng)。兒童作為受試者有被告知、表達(dá)觀點(diǎn)和作出決定的權(quán)利，但其生理功能和心理發(fā)展還不成熟，尚不具備或不完全具備知情同意的能力。目前，我國(guó)兒童用藥臨床試驗(yàn)的知情同意獲得以兒童受試者的父母或法定監(jiān)護(hù)人為主體，同時(shí)兼顧兒童受試者的意愿。

2 兒童知情同意獲得過(guò)程中存在的問(wèn)題

知情同意書是受試者與研究者自愿達(dá)成的一種具有法律效力的協(xié)議[4]。研究者需向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后再表達(dá)其意愿[5]。針對(duì)兒童受試者的特殊性，我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[6]要求：兒童作為受試者，必須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書；當(dāng)兒童能作出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。不過(guò)，盡管兒童用藥臨床試驗(yàn)的知情同意獲得基本按此要求執(zhí)行，但仍存在不少問(wèn)題。

2.1 知情同意書的設(shè)計(jì)

1）知情同意書的設(shè)計(jì)沒(méi)有考慮兒童受試者和其父母/法定監(jiān)護(hù)人的不同閱讀水平，或僅簡(jiǎn)單地以一份知情同意書通用；或雖設(shè)計(jì)了面向兒童受試者和其父母/法定監(jiān)護(hù)人的不同版本知情同意書，但語(yǔ)言的表述不符合相應(yīng)對(duì)象的閱讀水平和理解能力。

2）研究方案的信息告知不全，沒(méi)有告知兒童受試者和其父母/法定監(jiān)護(hù)人參加的是一項(xiàng)醫(yī)學(xué)研究，導(dǎo)致他們誤理解為是一種醫(yī)療行為；沒(méi)有告知全部研究過(guò)程，包括訪視周期以及預(yù)期持續(xù)時(shí)間、侵入性操作、抽血頻度和總量、放射性攝片頻度等；告知試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)避重就輕，如陽(yáng)性對(duì)照藥的風(fēng)險(xiǎn)告知被遺漏或過(guò)于簡(jiǎn)單；涉及安慰劑對(duì)照時(shí)，未明確告知隨機(jī)分入安慰劑組的可能性及什么是安慰劑；涉及隨機(jī)試驗(yàn)時(shí)，沒(méi)有說(shuō)明什么是隨機(jī)試驗(yàn)及隨機(jī)分組的可能性；沒(méi)有告知除試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬锿獾钠渌行е委煼椒?；沒(méi)有告知“無(wú)需任何理由，可隨時(shí)退出試驗(yàn)”及“不會(huì)（因此）受到歧視和報(bào)復(fù)”，或強(qiáng)調(diào)不夠；對(duì)“補(bǔ)償”原則有意回避或含糊其詞。

3）存在夸大療效等誘導(dǎo)性告知語(yǔ)言。

4）對(duì)試驗(yàn)可能導(dǎo)致兒童受試者現(xiàn)在無(wú)法預(yù)見的特別風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)未來(lái)成長(zhǎng)的預(yù)期不利影響沒(méi)有予以特別說(shuō)明。

2.2 獲得知情同意的過(guò)程

1）告知不充分或選擇性地告知試驗(yàn)內(nèi)容，兒童受試者的父母/法定監(jiān)護(hù)人在未仔細(xì)閱讀知情同意書、未完全了解試驗(yàn)內(nèi)容及方案的情況下簽署了知情同意書。

2）研究者在告知過(guò)程中口頭承諾知情同意書之外的內(nèi)容[7]。

3）床位醫(yī)生或接診醫(yī)生直接作為研究者參與知情同意的獲得過(guò)程，導(dǎo)致兒童受試者的父母/法定監(jiān)護(hù)人因擔(dān)心后續(xù)治療而“被迫”同意參加試驗(yàn)。

4）研究者提供的聯(lián)系信息不全，導(dǎo)致兒童受試者的父母/法定監(jiān)護(hù)人無(wú)法隨時(shí)聯(lián)系研究者。

5）知情同意書太長(zhǎng)，不便閱讀。

6）知情同意書太短，雖方便閱讀，但告知內(nèi)容不全。

3 兒童知情同意獲得時(shí)的注意事項(xiàng)

3.1 知情同意的對(duì)象

兒童用藥臨床試驗(yàn)知情同意的對(duì)象包括兒童受試者及其父母/法定監(jiān)護(hù)人。雖然父母/法定監(jiān)護(hù)人是兒童用藥臨床試驗(yàn)知情同意獲得的主體，但研究者需同時(shí)重視兒童受試者的意見，根據(jù)兒童理解能力在允許的范圍內(nèi)征詢兒童本人的意愿。目前普遍執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)是：對(duì)10歲以下兒童，以口頭告知方式獲得其同意；對(duì)10歲及以上且能作出書面同意的兒童，應(yīng)給予兒童版告知書并獲得其本人的書面同意。即使兒童受試者的父母/法定監(jiān)護(hù)人作出了同意的決定，若兒童在研究過(guò)程中以“哭鬧”、“躲避”等方式表達(dá)出“故意的反對(duì)”，也應(yīng)予以尊重。

3.2 知情同意書的內(nèi)容

我國(guó)的《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[8]規(guī)定，知情同意書的內(nèi)容應(yīng)包括：①試驗(yàn)?zāi)康?、?yīng)遵循的試驗(yàn)步驟、試驗(yàn)期限；②預(yù)期的受試者的風(fēng)險(xiǎn)和不便；③預(yù)期的受試者的受益；④受試者可獲得的備選治療方法及其重要的潛在風(fēng)險(xiǎn)和受益；⑤受試者參加試驗(yàn)是否有報(bào)酬；⑥受試者參加試驗(yàn)是否需要承擔(dān)費(fèi)用；⑦隱私保密措施；⑧發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)是否可以獲得相應(yīng)的治療和補(bǔ)償；⑨參加試驗(yàn)是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)且不會(huì)因此遭到歧視和報(bào)復(fù)，醫(yī)療待遇和權(quán)益也不會(huì)受到影響；⑩當(dāng)出現(xiàn)有關(guān)試驗(yàn)和受試者權(quán)利的問(wèn)題或發(fā)生了試驗(yàn)相關(guān)損害時(shí)，有研究的聯(lián)系人及聯(lián)系方式可以進(jìn)行聯(lián)系。

除以上通用內(nèi)容外，兒童用藥臨床試驗(yàn)的知情同意書設(shè)計(jì)還需針對(duì)兒童的特殊性，特別注意以下幾點(diǎn)：

1）知情同意書的告知內(nèi)容應(yīng)全面，但同時(shí)需兼顧閱讀體驗(yàn)，長(zhǎng)度應(yīng)適中，便于閱讀。

2）應(yīng)設(shè)計(jì)面向兒童和其父母/法定監(jiān)護(hù)人的不同版本知情同意書，語(yǔ)言表述應(yīng)通俗易懂，符合征詢對(duì)象的閱讀能力和理解水平，兒童版知情同意書應(yīng)采用圖文結(jié)合的形式。

3）應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)及現(xiàn)在無(wú)法預(yù)見的特別風(fēng)險(xiǎn)。

4）應(yīng)避免夸大療效等誘導(dǎo)性語(yǔ)言表述。

3.3 知情同意獲得的過(guò)程

完全告知、充分理解、自主選擇是簽署知情同意書的基本原則。知情同意獲得的過(guò)程也是研究者向知情同意征詢對(duì)象全面、系統(tǒng)地解釋整個(gè)研究方案、研究過(guò)程、預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)和受益等的過(guò)程。涉及兒童受試者的臨床試驗(yàn)，在知情同意獲得過(guò)程中，研究者應(yīng)嚴(yán)格按照《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》的要求，以通俗易懂、適合知情同意征詢對(duì)象理解水平的語(yǔ)言表述知情同意內(nèi)容，對(duì)如何獲得知情同意或授權(quán)同意有詳細(xì)的描述，包括明確規(guī)定由誰(shuí)負(fù)責(zé)獲得知情同意以及簽署知情同意書；對(duì)為何納入兒童作為受試者有充分、正當(dāng)?shù)睦碛桑粚?duì)研究過(guò)程中聽取并答復(fù)受試者或其代表的疑問(wèn)和意見有明確的規(guī)定。為切實(shí)保障兒童受試者的安全和權(quán)益，嚴(yán)格以研究對(duì)象的不可替代性和最大受益、最小損害的最佳利益為原則，兒童用藥臨床試驗(yàn)的知情同意獲得過(guò)程應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：

1）辨析父母/法定監(jiān)護(hù)人是否因預(yù)期通過(guò)參加研究可獲得利益而影響對(duì)兒童利益的正確判斷；辨析父母/法定監(jiān)護(hù)人是否因擔(dān)心拒絕參加研究而受到醫(yī)務(wù)人員的報(bào)復(fù)或歧視，繼而對(duì)是否同意兒童參加研究的意愿產(chǎn)生不當(dāng)影響。

2）對(duì)知情同意征詢對(duì)象的疑問(wèn)或提問(wèn)應(yīng)反復(fù)告知、重復(fù)解釋，直至其完全理解。

3）選擇較為安靜、私密的場(chǎng)所進(jìn)行知情同意征詢，并給予兒童受試者及其父母/法定監(jiān)護(hù)人足夠、充分的考慮時(shí)間。

4）避免兒童受試者的床位醫(yī)生或接診醫(yī)生參與知情同意獲得過(guò)程。

5）尊重兒童受試者在研究過(guò)程中以“哭鬧”、“躲避”等方式表達(dá)出的“故意的反對(duì)”，除非參加研究是為他們提供絕無(wú)僅有的治療機(jī)會(huì)或預(yù)期研究的干預(yù)措施有治療效果、同時(shí)現(xiàn)又沒(méi)有令人滿意的替代治療方法，但此時(shí)應(yīng)獲得倫理審查委員會(huì)的特別批準(zhǔn)。

6）將知情同意貫穿于研究的整個(gè)過(guò)程，及時(shí)告知兒童受試者及其父母/法定監(jiān)護(hù)人可能影響兒童受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)意愿的研究新信息、新進(jìn)展；動(dòng)態(tài)評(píng)估兒童受試者的“同意”能力，根據(jù)兒童發(fā)育及智力程度在允許的范圍內(nèi)征詢兒童受試者本人的意愿。

4 結(jié)語(yǔ)

處于生長(zhǎng)、發(fā)育階段的兒童是一個(gè)特殊群體。因此，兒童用藥臨床試驗(yàn)的知情同意獲得在遵循一般原則的同時(shí)，還須兼顧兒童的特性，既要遵循最大受益、最小損害的最佳利益原則，也要尊重兒童受試者本人的意愿。

[1] 劉揚(yáng), 李國(guó)信. 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制及相關(guān)因素調(diào)查分析[J]. 中國(guó)臨床研究, 2015, 28(5): 664-666.

[2] 世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言[EB/OL]. [2015-08-31]. http:// baike.baidu.com/link?url=ydD8DvwMNYTwXDjHL93Vp rSOBLBETsUiWopjHJMplzOTY8mllc5K87W5XanulioH_ Z58XuwWWrowLAxKQe9uxK#1.

[3] 姚戰(zhàn)鵬, 張維, 王靖雯, 等. 對(duì)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查中的知情同意的概述[J]. 中國(guó)藥師, 2012, 15(9): 1351-1352.

[4] 盧耀文, 譚波, 王霆. 兒童臨床研究項(xiàng)目倫理審查關(guān)鍵點(diǎn)[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2014, 33(10): 703-707.

[5] 張迪, 宋民憲. 藥物臨床試驗(yàn)“知情同意書”合同性質(zhì)的研究[J]. 中藥與臨床, 2014, 5(5): 56-59.

[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[EB/OL]. (2003-08-06) [2015-08-31]. http://www.sda.gov.cn/ WS01/CL0053/24473.html.

[7] 陳志高, 高恒, 丁紹紅, 等. 藥物臨床試驗(yàn)受試者知情同意存在的問(wèn)題及對(duì)策[J]. 臨床合理用藥雜志, 2014, 7(28): 175.

[8] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則[EB/OL]. (2010-11-02) [2015-08-31]. http://www. sfda.gov.cn/gsyjz10436/fj.rar.

Informed consent on clinical trail of drug for children*

TANG Yan, XI Yiqun**
(Outpatient and Emergency Management Office, Shanghai Children’s Hospital, Shanghai 200062, China)

Clinical trail of drug for children is an important guarantee for the safety of children medication. Informed consent is the key link in the protection of the rights and interests of the subjects. Compared with adults, children in the growth and development are special in physiological, psychological and other aspects. Therefore, there are special requirements in the acquisition of informed consent for children participating in clinical trail.

clinical trail; children; informed consent

R951

C

1006-1533(2015)19-0009-03

1）上海市衛(wèi)生與計(jì)劃生育委員會(huì)衛(wèi)生政策課題（項(xiàng)目編號(hào)：2014HP020）；2）上海市醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院管理研究基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2014006）

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奚益群，研究員。研究方向：醫(yī)院管理、醫(yī)學(xué)倫理審查與研究。E-mail: xiyq@shchildren.com.cn

2015-09-07）