rTMS 與利培酮治療阿爾茨海默病患者精神行為癥狀的療效觀察*

楊嬋娟 張若曦 方雅秀 王丹逢 韓海英 劉文滔 譚 燕

中國.廣東省廣州市腦科醫(yī)院 510370 E-mail:yangwang2004@126.com △通訊作者 E-mail:ty－2000@163.com

阿爾茨海默病(AD)是一種最常見的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病患者中，各個階段約有50%～90%會出現(xiàn)精神行為癥狀(BPSD)［1-2］。BPSD 給AD 患者的照料帶來極大困難，也是AD 患者就診的主要原因。近年來非典型抗精神病藥用于治療老年癡呆的BPSD，一部分患者顯示出較好的療效和耐受性，如:利培酮、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑等［3-4］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種新型神經(jīng)電生理技術(shù)。已經(jīng)有較多的研究表明，rTMS 可以改善分裂癥、躁郁癥患者的精神癥狀，在帕金森病及腦卒中患者的功能康復(fù)方面rTMS 也有比較肯定的療效［5］。本研究試圖通過比較接受重復(fù)經(jīng)顱磁刺激和利培酮治療的AD 患者精神行為癥狀改善，企圖尋求一種除抗精神病藥外的對AD 患者BPSD 的治療途徑。

1 對象與方法

1.1 對象

2012年4月－2014年4月期間廣州市精神病醫(yī)院門診或住院的輕中度AD 患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《美國精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第四版(DSM－IV)診斷為“很可能AD”(Probable AD)［6］;②病情程度輕、中度的患者，即中學(xué)以上:11 分≤簡明精神狀態(tài)檢查(MMSE)總分≤24 分;小學(xué)文化程度:8分≤MMSE 總分≤20 分;文盲:5 分≤MMSE 總分≤16 分;臨床癡呆量表(Clinical Dementia Rating，CDR)［7］評分為1～2 分;③Hachinski 缺血指數(shù)量表(Hachinski Ischemic Score，HIS)評分≤4 分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17 項HAMD 評分≤17 分;④患者均具備頭顱MRI 影像學(xué)資料及必要的實驗室檢查如血常規(guī)、血糖、肝及甲狀腺功能檢查、葉酸及維生素B12測定等;⑤本人或其監(jiān)護(hù)人在試驗前簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①血管性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病癡呆及中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾患如腦腫瘤、多發(fā)硬化、腦炎、癲癇、正常顱壓腦積水等所致癡呆;代謝及營養(yǎng)缺乏疾病所致癡呆如甲狀腺功能異常、持續(xù)性低血糖、維生素B12缺乏、葉酸缺乏等;酗酒、藥物濫用及其他已知可能導(dǎo)致癡呆的疾病;②1 個月內(nèi)有新發(fā)腦缺血、腦出血或腦外傷等;有新發(fā)現(xiàn)腫瘤、腫瘤進(jìn)展期或晚期;③嚴(yán)重肢體功能障礙、嚴(yán)重聽力下降、失語、失讀等不能配合量表檢查的情況;④有嚴(yán)重心臟病及植入心臟起搏器者;⑤磁過敏反應(yīng)嚴(yán)重者。

共有45例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)并接受為期6 周的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或利培酮治療，其中研究組有20例:男性8例，女性12例，年齡56～78 歲，平均年齡(66±5.6)歲，病程1～6年，平均(3.35±2.36)年;對照組25例:男性11例，女性14例，年齡55～76歲，平均年齡(65±6.2)歲，病程1～6年，平均(3.23±2.15)年。兩組基線差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用常規(guī)膽堿酯酶抑制劑(多奈哌齊每日5mg)治療，研究組接受rTMS 治療，TMS治療儀采用武漢依瑞德公司生產(chǎn)(CCY－ IA 型)，Y125 型(圓形)刺激線圈，線圈置于距離刺激區(qū)域(左側(cè)前額葉)1cm 處，與頭皮相貼，刺激頻率:5HZ，刺激強(qiáng)度:60% MT，刺激時間:3s，刺激間歇時間:2s，每天串刺激總數(shù)1000 串，每次治療總時間30min，1 次/d，5 次/w，連續(xù)2 周后間隔2 周，再繼續(xù)2 周，共20 次持續(xù)6 周。對照組接受每日0.5～2mg的利培酮(西安楊森制藥生產(chǎn)，商品名維思通)治療。

1.2.2 評定方法 分別在治療前及治療2 周和6周后，由經(jīng)過培訓(xùn)的研究人員對患者進(jìn)行神經(jīng)精神科問卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)［8］、MMSE評分等，采用治療中需要處理的不良反應(yīng)癥狀量表(TESS)評分和心電圖、腦電圖等檢查評估不良反應(yīng)。每次治療前及治療結(jié)束時測心率、血壓。神經(jīng)精神科問卷(NPI)評價癡呆患者12 個方面的精神行為癥狀(妄想、幻覺、激越、抑郁、焦慮、欣快、淡漠、脫抑制、易激惹、異常的運(yùn)動行為、睡眠夜間行為和食欲進(jìn)食障礙)，由知情者提供患者最近1 個月的表現(xiàn)，每個癥狀評分≥1 分則認(rèn)為有該癥狀，NPI的評分為頻度1～4 分，嚴(yán)重程度1～3 分，總分為頻度得分X 嚴(yán)重程度得分。

1.3 統(tǒng)計處理

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件包進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計，計量資料以(±s)表示。以P ＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組之間的比較采用獨(dú)立樣本的t 檢驗，前后之間的比較采用配對t 檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 NPI 評分比較

統(tǒng)計兩組在治療前、治療2 周及6 周后的NPI評分，發(fā)現(xiàn)研究組與對照組完成6 周治療后NPI 癥狀總分下降，兩組間對照無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組內(nèi)前后比較精神行為癥狀改善有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組治療前后NPI 癥狀總分比較(±s)

表1 兩組治療前后NPI 癥狀總分比較(±s)

注:☆為治療6 周后與治療前對比，下同

評定時間rTMS組(n=20)利培酮組(n=25)t P治療前 27.6±4.3 28.3±2.5 0.68 ＞0.05治療2 周后 23.2±3.6 22.8±2.8 0.42 ＞0.05治療6 周后 16.6±6.4 15.4±5.8 0.66 ＞0.05 t☆ 12.18 2.29 P☆ ＜0.05 ＜0.05

表2 兩組治療前后MMSE 評分比較(±s )

表2 兩組治療前后MMSE 評分比較(±s )

評定時間rTMS組(n=20)利培酮組(n=25)t P治療前 8.8±6.1 8.5±5.4 0.17 ＞0.05治療2 周后 9.1±2.6 9.4±4.3 0.92 ＞0.05治療6 周后 13.8±6.8 13.3±6.2 0.26 ＞0.05 t☆ 2.45 2.92 P☆ ＜0.05 ＜0.05

2.2 MMSE 評分比較

統(tǒng)計兩組治療前、治療2 周和6 周后進(jìn)行MMSE 評分，兩組對照比較，無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，兩組內(nèi)治療6 周后與治療前對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，見表2。

2.3 安全性

rTMS組所有患者在治療過程中均無癇性發(fā)作，亦未發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件;心率、血壓治療前后無明顯變化;心電圖改變無臨床意義。rTMS組有2例難以忍受刺激的聲音，未經(jīng)治療難受癥狀逐漸消失，并能堅持繼續(xù)治療。利培酮組出現(xiàn)頭暈頭痛、嗜睡各1例，靜坐不能2例，均能耐受而未行特殊處理。

3 討 論

阿爾茨海默病患者的精神行為癥狀(BPSD)可以表現(xiàn)為:人格改變、抑郁、幻覺、妄想、躁狂、行為問題，攻擊敵意以及身份識別錯誤等。由于BPSD 的出現(xiàn)嚴(yán)重降低了患者和照料者的生活質(zhì)量，并且進(jìn)一步加重了患者認(rèn)知功能下降［9-10］，因此BPSD 往往是AD 患者被送入醫(yī)院求治的一個重要原因。目前AD 患者精神行為障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其病理改變除膽堿能神經(jīng)元脫失外，去甲腎上腺素減少、5－羥色胺和多巴胺改變可能也參與其中。

已經(jīng)有較多臨床試驗表明，抗精神病藥物如:利培酮，喹硫平、奧氮平等對AD 患者BPSD 有改善作用，也是國內(nèi)首選方案［3-4，11］。然而AD 患者常合并多種內(nèi)科疾病，對傳統(tǒng)抗精神病藥物治療存在較多禁忌癥，患者依從性較差，藥物難以起到預(yù)想的效果，因此臨床上也在尋找非藥物治療的方法［12］。

目前非藥物治療方法有:照料者干預(yù)、環(huán)境干預(yù)、行為干預(yù)、支持性心理治療、多感官刺激治療、技能訓(xùn)練、音樂治療(穩(wěn)定情緒)、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激等［9-10，13］。1985年Barker 等首次將磁刺激技術(shù)引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，開創(chuàng)了神經(jīng)系統(tǒng)臨床神經(jīng)電生理診檢的新紀(jì)元［14］。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新的神經(jīng)電生理技術(shù)，通過改變大腦局部皮質(zhì)的興奮性，改變皮質(zhì)代謝及腦血流來達(dá)到治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的目的，通過改善患者腦組織的可塑性促進(jìn)功能恢復(fù)［15］。其優(yōu)點(diǎn)是在神經(jīng)元不應(yīng)期也能夠進(jìn)行刺激，從而加強(qiáng)治療效果。此外，rTMS 對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)及其傳遞包括5－ HT、DA、NMDA 及GABA 等受體及調(diào)解神經(jīng)元興奮性的基因表達(dá)有明顯影響，并可持續(xù)一段時問，這些也可能是rTMS 調(diào)節(jié)腦功能狀態(tài)的機(jī)制之一［16-17］。目前的眾多研究表明，rTMS 對分裂癥患者的幻聽、抑郁癥患者的抑郁癥狀，強(qiáng)迫癥患者的強(qiáng)迫癥狀均有改善作用［18-20］。

本研究通過對20例接受rTMS 治療與25例接受利培酮治療的AD 患者的臨床療效觀察，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6 周的治療，兩組患者的精神行為癥狀有改善，NPI 評分治療前后對比下降有統(tǒng)計學(xué)意義，而兩組間比較則沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的差異。本研究的數(shù)據(jù)提示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對AD 的精神行為癥狀有改善作用且療效與利培酮相當(dāng)，而且副反應(yīng)并沒有增加。提示rTMS 可能是一種比較有效的改善AD 患者行為與精神癥狀的治療方式。另由于本研究樣本數(shù)量較少，治療時間不長，要說明rTMS 是一種與抗精神病藥物療效相當(dāng)?shù)闹委煼绞?，還需要在今后的研究中增大樣本量，探索不同頻率、不同刺激點(diǎn)對AD 患者精神行為癥狀的作用。

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