齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平對男性難治性精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響

蔣志浩 陶領(lǐng)鋼 李啟斌 周 云

①中國.桂林醫(yī)學(xué)院(廣西桂林) 541004 ②桂林醫(yī)學(xué)院精神病與心理衛(wèi)生學(xué)教研室 △通訊作者

精神分裂癥是一種最常見的、病因未明的，主要以情感淡漠、妄想、幻覺、認(rèn)知功能損害等為主要臨床表現(xiàn)的重性精神疾病，因其復(fù)發(fā)率、致殘率高，嚴(yán)重?fù)p害著患者的勞動(dòng)能力、社會(huì)功能，給社會(huì)、家屬等帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)［1-2］。大量國內(nèi)外臨床研究表明，目前仍約有30%左右的精神分裂癥患者對抗精神病藥物療效欠佳或無效［3］。有臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥氯氮平可以使30%～60%的既往治療無效的難治性精神分裂癥患者獲得顯著的臨床改善［4］，但因其有嚴(yán)重的毒性和不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者的依從性。齊拉西酮作為非典型抗精神病藥物，具有較高的5－ HT2A/D2、5－HT2C/D2、5－HT1A/D2 受體親和力比值，能改善患者的精神癥狀、認(rèn)知情感癥狀及社會(huì)功能，因其對毒蕈堿M1 受體及組胺H1 受體親和力低，所以中樞及外周抗膽堿能不良反應(yīng)較少，逐漸成為一線治療選擇［5］。但是其單獨(dú)用藥效果仍低于氯氮平。如何選擇有效且安全的抗精神病藥是目前精神科醫(yī)生不可忽略的問題。目前國內(nèi)外研究表明，齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平能有效改善難治性精神分裂癥患者的臨床癥狀［4］，能取長補(bǔ)短提高治療療效［6］，但關(guān)于二者聯(lián)合使用對患者認(rèn)知功能的對照性研究較少，故本研究回顧性分析2011年8月－2013年9月本院所收治的100例男性難治性精神分裂癥患者的相關(guān)臨床資料，用以探討齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥患者的臨床療效、認(rèn)知功能及其安全性。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2011年8月－2013年9月在我院住院的100例男性難治性精神分裂癥患者，所有的患者均按照ICD－10 精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，并且符合Kane 難治性精神分裂癥的定義標(biāo)準(zhǔn)［7］:過去5年對3種或以上藥物劑量和療程適當(dāng)?shù)目咕癫∷幬?3種藥物至少有2種化學(xué)結(jié)構(gòu)是不同的)治療效果差，或患者不能耐受抗精神病藥物的不良反應(yīng)，即使有充分的維持治療或預(yù)防治療，患者病情仍然復(fù)發(fā)或惡化。入組前均征得患者家屬同意，并簽署相關(guān)知情同意書。入組標(biāo)準(zhǔn):①患者年齡在16～59 歲之間;②曾反復(fù)多次住院治療的男性精神分裂癥患者;③獲得患者家屬或者法定監(jiān)護(hù)人知情同意;④入組前1 個(gè)月內(nèi)未服用或停服所有抗精神病藥;⑤文化程度在小學(xué)以上，能夠合作完成WAIS－RC等測試。排除標(biāo)準(zhǔn):①有精神發(fā)育遲滯、智能障礙的患者;②有嚴(yán)重腦器質(zhì)性或軀體疾病所導(dǎo)致的精神障礙的患者;③有乙醇、藥物濫用或依賴者;④有嚴(yán)重的內(nèi)分泌代謝障礙等系統(tǒng)性疾病史。脫落標(biāo)準(zhǔn):①對藥物過敏，不能耐受藥物者;②依從性較差或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③入組后不符合試驗(yàn)方案者;④拒絕繼續(xù)參與者;⑤入組后發(fā)現(xiàn)合并嚴(yán)重軀體疾病者。

1.2 治療方法

所有入組的100例患者均由2 位或2 位以上精神科主治醫(yī)師進(jìn)行確診。治療組采用齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療:起始劑量齊拉西酮10～20mg/d，根據(jù)病情在2 周內(nèi)逐漸加至治療量，最高不超過160mg/d，氯氮平起始劑量為50mg/d，根據(jù)病情需要2 周內(nèi)加至治療量，最大劑量不超過300mg/d;對照組僅選用氯氮平口服抗精神病治療，起始劑量為50mg/d，2 周內(nèi)根據(jù)病情加至治療量，最大不超過400mg/d。對于激越病人可選用氟哌啶醇注射液肌注控制急性癥狀。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

在入組前及入組后分別用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評定臨床療效，韋氏成人智力量表(WAIS－RC)及個(gè)人與社會(huì)功能量表(PSP)評定患者的社會(huì)認(rèn)知能力改善效果。臨床療效是以PANSS 減分率為評定依據(jù)，減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49% 為進(jìn)步，≤25% 為無變化;PANSS 減分率≥50%為顯效，≥25%為有效;并采用不良反應(yīng)發(fā)生情況評定兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)處理

將所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或配對t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料卡方檢驗(yàn)。P ＜0.05 說明兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

將入組的精神病患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各50例。兩組患者年齡、病程等方面比較差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性，且在本研究過程中兩組無患者中斷及脫落情況，見表1。兩組之間具有可比性。

表1 兩組患者一般情況的比較(±s)

組 別 治療組(n=50) 對照組(n=50)t 66病 程 10.28±3.98 9.64±4.51 0.年齡 32.62±8.87 31.96±9.11 0.75

2.2 治療前后兩組PANSS 評分比較

治療前兩組患者在PANSS 總分、陰性因子分、陽性因子分及一般精神病理分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性;與治療前相比，治療4 周末PANSS 總分及各因子分均有所下降，在第8 周及第12 周末PANSS 總分及各因子分均明顯下降，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);但實(shí)驗(yàn)組與對照組在同時(shí)點(diǎn)比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后PANSS 總分及各因子分(±s)

表2 兩組治療前后PANSS 總分及各因子分(±s)

注:* 與治療前相比，P ＜0.05;兩組同一時(shí)段比較，P ＞0.05;△治療12 周末評分與治療前評分相比較

組 別 PANSS 治療前 第4 周末 第8 周末 第12 周末 t△治療組(n=50) 總 分 86.72±12.45 69.18±11.44* 58.42±9.98* 48.30±8.34* 18.13陰性癥狀 22.20±5.66 18.84±4.29* 14.18±3.27* 9.86±2.96* 13.65陽性癥狀 24.54±6.45 19.24±6.73* 14.92±4.68* 11.50±3.74* 12.37一般病理 39.98±5.78 31.10±8.09* 29.32±7.56* 26.94±7.43* 9.79對照組(n=50) 總 分 85.62±13.10 68.96±12.18* 57.94±10.20* 50.42±7.99* 16.22陰性癥狀 21.78±5.95 18.10±5.06 13.56±3.99* 8.76±2.88* 13.93陽性癥狀 23.24±6.61 18.54±6.60* 15.46±4.80* 12.56±3.87* 9.85一般病理 40.60±5.84 32.32±8.10* 28.92±7.10* 29.10±7.35* 8.66

2.3 兩組治療前后WAIS－RC 評分比較

治療組及對照組在治療前WAIS－RC 評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，兩組之間具有可比性;治療后兩組評分均有提高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療組評分升高更明顯，與對照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后WAIS－RC 評分比較(±s)

表3 兩組治療前后WAIS－RC 評分比較(±s)

注:#與治療前相比，P ＜0.05;* 治療后兩組同一時(shí)段比較P ＞0.05;＊＊治療后兩組同一時(shí)段比較P ＜0.05;△治療12周末與治療前評分比較

因 子 治療組(n=50)t治療前 治療后t△ 對照組(n=50)治療前 治療后△知識＊＊ 5.78±2.67 8.36±2.58#4.91 6.24±2.75 6.88±2.46 1.23相似性＊＊ 5.26±2.50 7.90±2.40# 5.39 4.84±2.49 6.02±2.33# 2.45數(shù)字廣度＊＊ 6.60±2.74 8.66±2.60# 3.86 6.30±3.05 7.42±2.86 1.89圖畫填充* 3.86±2.56 6.66±2.41# 5.62 4.22±2.77 5.74±2.75# 2.75木塊圖案* 4.90±2.43 7.00±2.35# 4.40 5.46±2.5 6.92±2.44# 2.96記憶商數(shù)＊＊ 69.38±12.03 87.90±11.28# 7.94 70.36±10.22 77.44±10.70#3.38

2.4 治療前后兩組PSP 評分比較

兩組患者治療前PSP 評分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05);治療后，兩組PSP 評分均顯著提高，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，且治療組較對照組評分升高更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表4。

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

在治療期間，治療組發(fā)生的不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)對癥處理后可減輕或緩解，患者多可耐受，且治療組不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對照組(P ＜0.05);本研究過程中未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、癲癇發(fā)作、類癲癇發(fā)作及急性肌張力障礙等，見表5。

表4 兩組治療前后PSP 評分比較(±s)

表4 兩組治療前后PSP 評分比較(±s)

注:#與治療前相比，P ＜0.05;* 治療后兩組同一時(shí)段比較P ＜0.05

組 別 治療前 治療后t治療組 53.32±7.42 68.44±9.66#*8.78對照組 54.92±7.67 63.62±9.34#5.09

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較(秩和檢驗(yàn))

2.6 兩組治療12 周后臨床療效比較

治療后，治療組總體有效率為84%，對照組有效率為74%，治療組及對照組的臨床療效比較差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表6。

表6 兩組治療后臨床療效比較(χ2)

3 討 論

精神分裂癥是一種嚴(yán)重影響患者社會(huì)及認(rèn)知功能且病因不明的嚴(yán)重精神疾病，此外長期服用抗精神病藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)還可進(jìn)一步損害患者的認(rèn)知功能，對患者及其家屬的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，影響患者的社會(huì)功能，降低了患者的生活質(zhì)量。但目前關(guān)于影響精神分裂癥患者的社會(huì)功能因素尚未達(dá)成共識，有文獻(xiàn)顯示陰性癥狀在很大程度上能嚴(yán)重?fù)p害患者的社會(huì)功能、影響社會(huì)角色恢復(fù)［8-9］。但關(guān)于精神分裂癥陰性癥狀的發(fā)病機(jī)理還不明確，有學(xué)者認(rèn)為可能與前額葉DA 活性下降及5－HT 功能紊亂有關(guān)［10］，研究稱中腦邊緣系統(tǒng)DA 活性增強(qiáng)可引起精神分裂癥患者的陽性癥狀，額葉DA 活性下降及5－HT 系統(tǒng)功能紊亂可能參與陰性癥狀的發(fā)生［11］，非典型抗精神病藥可選擇性抑制神經(jīng)突觸對5－HT 和去甲腎上腺素的再攝取，能改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，進(jìn)而促進(jìn)患者社會(huì)功能的恢復(fù)［12］。

氯氮平及齊拉西酮均屬于非典型抗精神病藥。氯氮平作為非典型抗精神病藥的代表，因可阻斷D、5－HT、M1、α、H1 等受體而產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用，不僅對陽性癥狀有效且能控制陰性癥狀，能有效治療難治性精神分裂癥［13］，但因其可產(chǎn)生流涎、過度鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過速、低血壓、粒細(xì)胞減少等副作用，嚴(yán)重影響患者的依從性。齊拉西酮是于2001年被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療精神分裂癥的一種非典型抗精神病藥，因其可阻斷D2、5－ HT2A 受體，激動(dòng)D1、α2 和β2 受體，故能有效治療精神癥狀并改善患者的認(rèn)識功能，但對難治性精神病患者療效仍低于氯氮平。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們開始越來越重視患者的社會(huì)認(rèn)知功能恢復(fù)情況。如何有效的控制患者的精神癥狀并恢復(fù)其社會(huì)認(rèn)知功能，將成為臨床醫(yī)生選擇抗精神病藥的重要難題。

本研究顯示，雖然在治療前后兩組患者PANSS總分、陰性癥狀分、陽性癥狀分及一般病理分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，治療后兩組PANSS 總分及各因子分均有明顯降低，治療前后總分及各因子分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);從臨床療效比較，齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥，其總體有效率明顯高于單用氯氮平治療組，這一發(fā)現(xiàn)與國內(nèi)外研究相一致;從不良反應(yīng)發(fā)生率上看，齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單用氯氮平治療組，且不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)對癥處理后患者多可耐受，這一發(fā)現(xiàn)與國內(nèi)有關(guān)報(bào)道相似［14］。

本研究結(jié)果表明，齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平能夠在一定程度上改善難治性精神分裂癥患者的社會(huì)認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，治療前，兩組患者在WAIS－RC 及PSP 評分比較上差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，兩組患者WAIS－RC 及PSP 評分均有提高，且齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療組評分提高更顯著，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這可能與齊拉西酮能夠雙重拮抗多巴胺受體及5－ 羥色胺受體改善精神病患者的陰性癥狀，進(jìn)而帶來部分社會(huì)功能恢復(fù)［15］;另外由于齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療時(shí)，抗精神病藥引起的不良反應(yīng)特別是錐體外系副反應(yīng)發(fā)生的比率較低，進(jìn)而可減少藥物不良反應(yīng)對患者社會(huì)認(rèn)識功能再次影響［16］。

綜上，難治性精神分裂癥患者因反復(fù)病情發(fā)作，最終病情惡化，嚴(yán)重?fù)p害其社會(huì)認(rèn)知功能，導(dǎo)致精神殘疾，最終帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)負(fù)擔(dān)。如何選用既能有效控制精神癥狀又能改善患者的社會(huì)認(rèn)知功能的抗精神病藥已經(jīng)成為目前臨床醫(yī)生面臨的難題。本研究顯示，齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平能夠有效的控制難治性精神分裂癥患者的精神癥狀，且安全性高，能增加患者的依從性，且能改善患者的社會(huì)認(rèn)知功能，能幫助精神分裂癥患者更好的回歸社會(huì)。但本研究選取的樣本較少，且未進(jìn)行進(jìn)一步的追蹤調(diào)查等因素，局限了本研究的解釋。

［1］Krivoy A，F(xiàn)ischel T，Weizman A.The cognitive deficit in schizophrenia［J］.Harefuah，2012，151(5):277-280，319

［2］Silveira C，Marques－Teixeira J，de Bastos－Leite A J.More than one century of schizophrenia:An evolving perspective［J］.J Nerv Ment Dis，2012，200，8(12):1054-1057

［3］孫立祥，王利偉.齊拉西酮治療首發(fā)與復(fù)發(fā)精神分裂癥的療效觀察［J］.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013，8(3):75-76

［4］王秀芳，郭紅莉，季燕.小劑量氯氮平聯(lián)合齊拉西酮治療難治性精神分裂癥的臨床研究［J］.中外醫(yī)療，2013，33(21):96-97

［5］黃繼忠，江開達(dá)，司天梅，等.齊拉西酮治療精神分裂癥臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議［J］.中國新藥與臨床雜志，2011，30(9):641-649

［6］Samara M T，Cao H，Helfer B，et al.Chlorpromazine versus every other antipsychotic for schizophrenia:A systematic review and meta－analysis challenging the dogma of equal efficacy of antipsychotic drugs［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2014，24(7):1046-1055

［7］Kane J.Treatment－resistant schizophrenic patient［J］.J Clin Psychiatry，1996，57(19):35

［8］Fujimaki K，Morinbu S，Yamashita H，et al.Predictors of quality of life in inpatients with schizophrenia［J］.Psychiatry Res，2012，197(3):199-205

［9］彭紅波.阿立哌唑與利培酮治療精神分裂癥的對照研究［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2013，24(7):1448-1450

［10］劉鐵榜.精神分裂癥的關(guān)于生物學(xué)的問題［J］.國外醫(yī)學(xué):精神病學(xué)分冊，1996，23(1):5-10

［11］Bishara D，Tayor D.Upcoming agents for the treatment of schizophrenia:Mechanism of action，efficacy and tolerability［J］.Drugs，2008，68(16):2269-2292

［12］徐裕，余利霞，王忠良，等.舍曲林聯(lián)合喹硫平治療精神分裂癥陰性癥狀療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2009，12(14):1272-1273

［13］羅星光，汪開達(dá)，顧牛范，等.氯氮平對難治性精神分裂癥的療效與受體基因的關(guān)系［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2000，10(2):65-67

［14］梁文石，羅慧芳，蘭琳，等.齊拉西酮聯(lián)合小劑量氯氮平治療難治性精神分裂癥的臨床觀察［J］.中國藥房，2011，22(20):1858-1860

［15］寧布，徐明智，林勇強(qiáng)，等.利培酮、奧氮平、喹硫平對首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能和社會(huì)功能的影響［J］.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志，2009，18(8):710-712

［16］段武剛，孫全新，羅建武，等.齊拉西酮對精神分裂癥患者社會(huì)功能和生活質(zhì)量影響的對照研究［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(8):1426-1428