BRAF V600E基因突變與甲狀腺乳頭狀癌臨床相關性的研究進展*

王宗平 樊友本

（1.上海市第六人民醫(yī)院 上海 200233；2.上海交通大學甲狀腺疾病診治中心 上海 200233）

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，發(fā)病率呈增加趨勢，2013年在美國成年女性中占所有惡性腫瘤的第五位[1]。在我國，甲狀腺癌的發(fā)病率同樣明顯上升，部分地域近10年來增長了近10倍，是目前發(fā)病率上升最快的實體惡性腫瘤[2]。而甲狀腺乳頭狀癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的類型，占60%~80%[1]。據(jù)文獻報道甲狀腺癌發(fā)病率增加的原因主要歸于PTC發(fā)病率的增加[3]。PTC大部分預后良好，10年生存率可達80%~90%，但有20%~30%患者術后因腫瘤復發(fā)或轉移而預后變差，死亡率增加[4]。

近年來，有關PTC分子機制的研究表明，BRAF V600E基因突變是促使PTC形成與進展的重要分子改變，BRAF V600E基因檢測聯(lián)合細針穿刺細胞學檢查（ fi ne needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）不僅能有效鑒別甲狀腺結節(jié)的良、惡性，而且對PTC的診斷具有較高的價值。Xing等[5-6]的研究顯示，BRAF V600E基因突變還與PTC臨床病理特征密切相關，如患者年齡、甲狀腺外浸潤、淋巴結轉移和腫瘤分期等，提示BRAF V600E基因突變對預后評估有重要意義。此外，術前BRAF V600E檢測對PTC治療方案的選擇同樣具有一定的指導價值。

1 BRAF V600E與PTC診斷

目前用于診斷甲狀腺癌的方法主要是高分辨率超聲和FNAC，可使大部分甲狀腺癌得以確診，但仍有20%和15%的FNAC檢查結果為不確定性和缺乏細胞成分，無法明確性質(zhì)，只有靠診斷性切除術后的病理檢查才能明確診斷[7]，導致過度手術。Gharib等[8]報道，因FNAC檢測結果的不確定性，依賴其實施的手術中僅17%~51%是必要的。

在甲狀腺癌的檢出率方面，BRAF V600E突變在PTC中最常見，從29%~83%不等，韓國報道高達52%~87%[9-10]。BRAF V600E基因突變主要發(fā)生于散發(fā)型PTC中，而在甲狀腺癌的其他類型以及甲狀腺良性腫瘤中很少見。Xing等[11]匯總了2003-2005年29項研究共180例甲狀腺癌患者，其中甲狀腺良性腫瘤542例，BRAF V600E基因突變在PTC的突變率為44%，而在甲狀腺濾泡狀癌及良性腫瘤中都為零。另有報道BRAF V600E基因突變在63例PTC中的表達率為65.1%，在20例良性結節(jié)中均無表達[12]。因此，BRAF V600E突變作為獨特的分子標志物在PTC的診斷中具有較高的特異性和陽性率，附加BRAF V600E基因突變檢測能顯著提高FNAC的診斷價值[13-14]。Chung等[13]發(fā)現(xiàn)用DNA直接測序法檢測BRAF V600E基因突變能提高診斷的特異度（100%）和敏感度（84.7%）。Zatelli等[14]也報道BRAF V600E聯(lián)合FNAC檢測能使PTC的診斷敏感度從77.3%提高至86.7%。

2 BRAF V600E與PTC預后

PTC預后不良的因素包括高齡（＞45歲）、腫瘤直徑大（＞5 cm）、男性、頸部淋巴結轉移、甲狀腺外浸潤、遠處轉移和腫瘤分期晚。Xing等[5]首次報道BRAF V600E基因突變與PTC不良預后及復發(fā)有關。隨后，大多數(shù)研究證實了BRAF V600E基因突變與PTC的高侵襲性和不良預后密切相關。Kebebew等[15]對314例甲狀腺癌術后患者進行了6年隨訪，BRAF V600E基因突變與高齡(P＜0.0381)、頸淋巴結轉移(P＜0.0323)、遠處轉移(P＜0.045)、腫瘤分期晚(P＜0.0389)和復發(fā)(P＜0.009)密切相關。Lupi等[16]回顧性分析了500例PTC患者，其中43%存在BRAF V600E基因突變、甲狀腺外侵犯、腫瘤多中心性等，有突變患者比無突變患者的發(fā)生率更高。Kim等[17]報道BRAF V600E基因突變存在于 69.7%（381/547)的PTC患者中，突變與年齡(>45歲)、腫瘤大小（>1 cm）、甲狀腺外浸潤和淋巴結轉移密切相關。Xing等[6]還發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變陽性的PTC更易出現(xiàn)早期轉移，且與死亡率增加顯著相關，并通過對2 099例PTC患者平均隨訪36個月，發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變陽性患者的復發(fā)率高于陰性患者（20.9%比11.6%）。少量研究未能證實BRAF V600E基因突變與不良預后之間的關系，可能與地域差異或研究方法不當?shù)扔嘘P[10]。因此，BRAF V600E可能成為PTC預后評估的新指標。

3 BRAF V600E與PTC治療

3.1 與初次手術切除范圍的選擇

目前對于PTC的切除范圍仍存在一定的爭議。由于BRAF V600E基因可能是目前評估PTC預后惟一的分子標志物，而且與甲狀腺包膜侵犯、淋巴結轉移等致不良預后的危險因素密切相關，故其在指導個體化手術方面可能具有重要價值。匹茲堡醫(yī)學中心[18]研究發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E基因突變陽性的PTC患者因手術不徹底或復發(fā)而再次手術率遠高于陰性患者，且BRAF V600E基因突變與PTC的高細胞變異類型有一定的相關性，故建議術前BRAF V600E基因突變的檢測應成為決定初次手術方案的必備指標，對BRAF V600E基因突變陽性者應采取更為積極的手術方式，以有效降低因復發(fā)而再手術的風險。

對于常規(guī)認為的低?；颊撸缂谞钕偃轭^狀微小癌（papillary thyroid microcarcinomas PTMC)和TNM分期早期的PTC患者，盡管死亡率很低，但較高的復發(fā)率仍使初次手術方式存在爭議[19]。常規(guī)超聲和影像學檢查很難發(fā)現(xiàn)微轉移灶，而BRAF V600E基因突變甚至能在直徑小于1 mm的PTC中檢測到[20]。故術前檢測BRAF V600E基因突變有更好的預后價值。然而，BRAF V600E基因突變對于低?；颊叩氖中g指導價值存在爭議，有學者認為對低?；颊哌^度手術無明顯的獲益率，并且會增加術后并發(fā)癥[21]，故對腫瘤直徑小的低危PTC患者，無論BRAF V600E基因是否突變均建議采取腺葉切除而不是甲狀腺全切術[22]。由于BRAF V600E基因突變與淋巴結轉移密切相關，很多外科醫(yī)生多采用腺葉切除和預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃[23]。然而，由于BRAF V600E基因突變與PTC高侵襲性及攝碘力下降或丟失密切相關[5]，同時為了減少術后復發(fā)，越來越多的學者認為只要BRAF V600E基因突變陽性，無論有無其他高危因素均應行甲狀腺全切術[24]。

3.2 與中央?yún)^(qū)淋巴結清掃的選擇

對PTC患者行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術通常需要有中央?yún)^(qū)淋巴結轉移的臨床證據(jù)或高度懷疑，但術前超聲檢查的特異度僅為50%[21]，預防性中央?yún)^(qū)淋巴結清掃能降低局部復發(fā)率，但會增加術后并發(fā)癥，如暫時性或永久性甲狀旁腺功能減退和喉返神經(jīng)損傷。因此，術前判斷中央?yún)^(qū)淋巴結轉移能有效避免不必要的中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術[25]。有研究顯示，術前BRAF V600E基因檢測突變?nèi)珀栃裕醮渭谞钕偈中g宜全切除，淋巴切除范圍宜擴大。Yip等[26]報道，106例BRAF V600E基因突變陽性和100例BRAF V600E陰性的PTC患者都未行淋巴結清掃術，術后進行回顧性對照研究，11例突變陽性患者因腫瘤復發(fā)或病灶殘留需再次手術，而突變陰性患者中僅3例需要再手術（P=0.04），提出BRAF V600E突變與PTC的復發(fā)和再手術密切相關，需要擴大初次手術甲狀腺切除和淋巴結清掃的范圍。Xing等[5]和Joo等[27]的研究同樣發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變陽性的PTC患者可獲益于更激進的手術，如中央?yún)^(qū)淋巴結預防性清掃。對于BRAF V600E基因突變陰性患者，不必要進行中央?yún)^(qū)淋巴結預防性清掃，從而降低術后并發(fā)癥。

3.3 與術后放射碘治療的關系

在美國，對臨床上有高危因素的PTC患者術后常規(guī)行放射碘治療，以防止腫瘤殘余和復發(fā)。然而，對于低危PTC患者，尤其是PTMC患者，術后行放射碘治療是否獲益存在爭論，且要考慮放射碘可能會引起的不良反應 。一項大樣本的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，通過臨床病理學指標難以可靠地辨別PTMC的侵襲性及惰性。Schvartz等[28]對1 298例臨床低危的PTC患者進行回顧性對照研究，其中911例術后行放射碘治療，387例未行放射碘治療，兩組10年生存率分別為95.8%和94.6%，表明低?；颊咝g后行放射碘治療患者生存率并沒有更多的獲益。Sawka等[29]亦認為低?；颊咝g后行放射碘治療，在降低死亡率和提高生存期方面無明顯改善。

即使在低危患者中，BRAF V600E基因突變陽性也與腫瘤的復發(fā)密切相關[30]，宜行放射性碘治療，從而降低PTC復發(fā)和死亡率。由于BRAF V600E有很好的陰性預測值，BRAF V600E基因突變檢測陰性能更好的確保低危PTC患者術后不行放射碘治療。BRAF V600E基因突變用于PTC術后行放射碘治療的依據(jù)目前仍然較少，還有賴于大量的研究數(shù)據(jù)論證。

綜上所述，許多研究已經(jīng)證實BRAF V600E基因突變與PTC密切相關，對BRAF V600E基因的檢測能提高PTC診斷的敏感度和特異度，BRAF V600E基因突變陽性與PTC的臨床預后較差密切相關，宜擴大手術切除范圍和術后行放射碘治療。

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