抗前列腺癌藥恩雜魯胺的研究進(jìn)展

曾令康，馮菊紅，葛燕麗，胡學(xué)雷*

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過(guò)程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074

抗前列腺癌藥恩雜魯胺的研究進(jìn)展

曾令康1，2，馮菊紅1，2，葛燕麗1，2，胡學(xué)雷1，2*

1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過(guò)程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074

前列腺癌是中老年男性常見(jiàn)的癌癥之一，近年來(lái)抗前列腺癌藥物成為藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)．恩雜魯胺是一種雄激素受體抑制劑，用于治療去勢(shì)難治性前列腺癌（Castration-resistant Prostate cancer,CRPC）患者且效果良好，逐漸成為治療CRPC患者的新方案．它可以阻止二氫睪酮（Dihydrotestosterone,DHT）與雄激素受體結(jié)合，抑制前列腺癌細(xì)胞核和DNA結(jié)合．相比于第一代抗前列腺癌藥物，恩雜魯胺具有療效更好、安全性更高、副作用更小等優(yōu)點(diǎn)．因此，對(duì)恩雜魯胺的藥學(xué)研究具有重要意義．以“恩雜魯胺”“雄激素受體抑制劑”“Enzalutamide”“MDV3100”等為關(guān)鍵詞，綜合檢索清華數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、SciFinder Scholar中有關(guān)恩雜魯胺的研究文獻(xiàn)，就其臨床研究、合成研究、原料藥的含量測(cè)定方法、藥物多晶型及其劑型研究等方面進(jìn)行了綜述，并展望了今后的發(fā)展方向．

抗前列腺癌；恩雜魯胺；雄性激素受體抑制劑；綜述

0 引言

恩雜魯胺（1，見(jiàn)圖1）為白色或灰白色的非吸濕性結(jié)晶固體，熔點(diǎn)為195～196℃，通用名為enzalutamide，商品名為Xtandi［1］．化合物代號(hào)為MDV3100，分子式：C21H16F4N4O2S，CAS登記號(hào)：915087－33－1［2］，中文名稱為4－［3－（4－氰基－3－三氟甲基苯基）－5，5－二甲基－4－氧代－2－硫酮－1－咪唑烷基］－2－氟－N－甲基苯甲酰胺，由Medivation公司和Astellas公司合作研發(fā)，屬于第二代抗雄激素藥物，用于治療［3］．相比于第一代抗雄激素藥物比卡魯胺（bicalutamide），恩雜魯胺對(duì)耐藥的前列腺癌細(xì)胞株有更好的抑制作用［1］，而且降低了前列腺癌患者約37%的可能死亡率［4］．2013年，恩雜魯胺成為NCCA（national comprehensive cancer network）指南索引推薦用藥．當(dāng)前我國(guó)上市的抗前列腺癌藥物有限，以一線內(nèi)分泌治療藥物為主，化療藥物僅有多西他賽（docetaxel）可選．但是，CRPC患者經(jīng)多西他賽治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)．而恩雜魯胺不僅能顯著改善患者的生存率，使腫瘤回歸，而且不需要甾體類激素的輔助，耐受性非常好［5］，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)．本文就抗前列腺癌藥恩雜魯胺的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述．

圖1 恩雜魯胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of Enzalutamide

1 臨床研究

1.1 臨床前的初步研究

雄激素受體（androgen receptor，AR）是前列腺癌病理發(fā)展中的作用靶點(diǎn)．除雄激素去除療法以外的AR抑制劑治療前列腺癌的研究已經(jīng)在進(jìn)行之中．然而，較早的AR抑制劑（如氟他胺和比卡魯胺）針對(duì)激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的作用十分有限［6－8］．第一代AR抑制劑在AR中的過(guò)度表達(dá)被識(shí)別對(duì)前列腺癌的治療過(guò)程造成困擾［9］．例如，比卡魯胺相比于二氫睪酮（DHT）對(duì)AR的親和性更低［10］．在早期的臨床前實(shí)驗(yàn)中，恩雜魯胺表現(xiàn)出優(yōu)于第一代AR抑制劑（如氟他胺、尼魯米特和比卡魯胺）對(duì)AR的親和性［1］．實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，作為一個(gè)純粹的AR受體抑制劑，恩雜魯胺對(duì)AR的親和力是比卡魯胺的10倍．臨床前的研究結(jié)果給CRPC患者帶來(lái)了希望，Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)相繼展開(kāi)．

1.2 Ⅰ/Ⅱ期臨床研究

在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，主要評(píng)估了恩雜魯胺的有效性和安全性．140位CRPC患者每天分別口服恩雜魯胺30 mg至600 mg［11］，其中，大約一半的患者先前接受過(guò)化療，超過(guò)75%的患者先前至少接受過(guò)兩種激素治療方案．在此臨床試驗(yàn)中，患者的PSA均有明顯下降，發(fā)生影像學(xué)可見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移中位時(shí)間為47周［11］．56%的患者骨轉(zhuǎn)移趨向穩(wěn)定的時(shí)間持續(xù)12周以上．患者主要的不良反應(yīng)包括頭痛、潮熱和疲勞．其中，11%的患者有劑量依賴性疲勞，3例患者有癲癇發(fā)作．經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪和觀察，結(jié)果表明恩雜魯胺耐受性良好、療效和安全性較高．

1.3 Ⅲ期臨床研究

Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究完成之后，一項(xiàng)Ⅲ期AFFIRM隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)也隨之展開(kāi)．基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究成果，F(xiàn)DA于2012年8月31日批準(zhǔn)了恩雜魯胺用于治療轉(zhuǎn)移性CRPC患者［12］．

Ⅲ期AFFIRM試驗(yàn)按2∶1的比例隨機(jī)將1 199位患者分為恩雜魯胺組和安慰劑組［12］．恩雜魯胺組每天口服劑量為160 mg，試驗(yàn)主要終點(diǎn)為總體生存期．患者經(jīng)恩雜魯胺治療后，中位生存期從13．6個(gè)月增加至18．4個(gè)月（HR，0．63；P＜0．001）．次要終點(diǎn)也顯著改善，包括PSA降低率大于50%的患者比例（54%vs 2%）、影像學(xué)緩解（29%vs 4%）、影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（18．3個(gè)月vs 2．9個(gè)月）和至首次SRE時(shí)間（16．7個(gè)月vs 13．3個(gè)月）．不良反應(yīng)為輕度，包括頭痛（12%vs 6%）、潮熱（20%vs 10%）、癲癇（0．6%vs 0%）、疲勞（34%vs 29%）和腹瀉（21%vs18%）．

Ⅲ期臨床研究中的患者持續(xù)接受GnRH激動(dòng)劑／拮抗劑治療，并且可以加入骨骼支持藥物進(jìn)行配合治療．因此，恩雜魯胺成為繼多西他賽后治療轉(zhuǎn)移CRPC患者的一種新方案．

Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究表明：恩雜魯胺作為新型抗癌藥物，不僅能夠用于治療尚未接受化療的晚期前列腺癌患者，也可用于治療已接受化療的CRPC患者．它明顯降低了疾病進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，降低了化療治療的要求，綜合改善了前列腺癌癥患者的生活質(zhì)量．

2 合成研究

恩雜魯胺是以化合物RU59063［13］（一種雄激素受體激動(dòng)劑，圖2）為先導(dǎo)化合物，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系，不斷地進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾、改造設(shè)計(jì)而成．所以恩雜魯胺的合成研究主要是圍繞母核結(jié)構(gòu)乙內(nèi)酰硫脲來(lái)展開(kāi)的．

圖2 RU 59063的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of RU 59063

已報(bào)道的恩雜魯胺合成路線主要有3條：以2－氟－4－硝基甲苯為原料合成、以2－氟－4－溴苯甲酸為原料合成和“一鍋法”合成．美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的Sawyers教授、Jung教授等2005年5月13日初次申請(qǐng)了恩雜魯胺的化合物專利，授權(quán)后專利號(hào)為WO2006124118［14］，該專利于2026年到期．在此之后關(guān)于恩雜魯胺已授權(quán)的專利有中國(guó)專利CN200680025545．1［15］、歐洲的專利EP2397469A1［16］，以及美國(guó)的專利US2007254933［17］等．

2.1 以2－氟－4－硝基甲苯（2）為原料

如圖3所示，（2）經(jīng)高碘酸、三氧化鉻等氧化生成2－氟－4－硝基苯甲酸（3），收率為81%；3相繼與二氯亞砜、甲胺發(fā)生酰胺化反應(yīng)生成N－甲基－2－氟－4－硝基苯甲酰胺（4），收率為85%；之后4經(jīng)鐵粉還原生成N－甲基－2－氟－4－氨基苯甲酰胺（5），收率為92%；5在丙酮?dú)浯?、硫酸鎂混合物的作用下反應(yīng)生成N－甲基－2－氟－4－（1，1－二甲基－氰基甲基）－氨基苯甲酰胺（6），收率為75%；2－三氟甲基－4－氨基苯甲腈（7）與硫光氣反應(yīng)生成2－三氟甲基－4－異硫氰基苯甲腈（8）［18］，收率為99%；最后，6和8發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到恩雜魯胺（1），收率為25%．

圖3 恩雜魯胺的合成路線ⅠFig.3 Synthetic schemeⅠof Enzalutamide

該合成路線中，采用高碘酸、三氧化鉻做氧化劑，毒性大且價(jià)格昂貴；還原反應(yīng)采用鐵粉還原，會(huì)產(chǎn)生大量鐵泥、廢水等；徐德鋒［19］針對(duì)這些不足進(jìn)行工藝改進(jìn)，以高錳酸鉀替代三氧化鉻作氧化劑，還原反應(yīng)采用Pd／C加氫還原，不僅提高了收率，而且更加清潔環(huán)保．在關(guān)鍵中間體異硫氰酸酯（8）的合成過(guò)程使用到硫光氣，硫光氣是一種劇毒的揮發(fā)性液體［20］，不穩(wěn)定，極易分解產(chǎn)生劇毒煙霧SO2，對(duì)人體有害．宋麗君［21］對(duì)此步反應(yīng)做出改進(jìn)，用二硫化碳取代硫光氣［22－24］，使反應(yīng)更安全．Yoshino［25］對(duì)關(guān)環(huán)反應(yīng)進(jìn)行優(yōu)化，在無(wú)水DMF、有機(jī)堿三乙胺條件下得到恩雜魯胺，使反應(yīng)更簡(jiǎn)潔、方便．

2.2 以2－氟－4－溴苯甲酸（9）為原料

以9為原料的合成路線如圖4所示.

圖4 恩雜魯胺的合成路線ⅡFig.4 Synthetic schemeⅡof Enzalutamide

9經(jīng)酰胺化反應(yīng)生成N－甲基－2－氟－4－溴苯甲酰胺（10），收率90%；10與2－氨基異丁酸在氯化亞銅的催化下反應(yīng)生成2－（3－氟－4－甲氨甲?；┍桨坊惗∷幔?1），收率76%；11隨后與碘甲烷反應(yīng)生成2－（3－氟－4－甲氨甲?；┍桨坊惗∷峒柞ィ?2），收率95%；最后，8與12進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)最終得到產(chǎn)物恩雜魯胺（1），收率78%［26］．

本路線的亮點(diǎn)是充分考慮了氟代甲?；灞剑?0）的反應(yīng)活性［27］，采用銅（Ⅰ）催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)．以DMSO、甲醇為溶劑，85℃下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，與路線1采用高溫微波輻射條件相比，收率更高，反應(yīng)條件更趨溫和，更加適用于工業(yè)化生產(chǎn)．美中不足的是，在本路線中使用的甲基化試劑碘甲烷購(gòu)買、貯運(yùn)和使用都十分麻煩．

3.3 “一鍋法”合成法

阮詩(shī)文等［28］報(bào)道了“一鍋法”合成恩雜魯胺的方法，如圖5所示．該方法利用N－甲基－2－氟－4－溴苯甲酰胺（10）與2－甲基丙氨酸發(fā)生Buchwald反應(yīng)，隨后加入鹵代烴反應(yīng)生成酯，最后加入中間體2－三氟甲基－4－異硫氰基苯甲腈（8）發(fā)生Bucherer－Bergs反應(yīng)生成恩雜魯胺（1），總收率56．5%．

圖5 恩雜魯胺的合成路線ⅢFig.5 Synthetic schemeⅢof Enzalutamide

本合成路線采取“一鍋法”合成，起始原料成本較高，可自主合成．優(yōu)勢(shì)在于操作簡(jiǎn)單，省去了中間產(chǎn)物分離的繁瑣，工藝周期短，產(chǎn)率比較理想，為工業(yè)化批量生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)．

3 原料藥的含量測(cè)定方法

高效液相色譜法具有高效分離、高靈敏度和高選擇性測(cè)定的特點(diǎn)［29］，已經(jīng)越來(lái)越廣泛地應(yīng)用到藥物的定量分析．

作為美國(guó)上市新藥，恩雜魯胺目前處于監(jiān)測(cè)期，尚未錄入美國(guó)藥典（USP）和美國(guó)國(guó)家處方集（NF）．文獻(xiàn)［30］建立了一種用高效液相色譜法測(cè)定恩雜魯胺含量的方法．

該方法采用Shimadzu LC－20AT型液相色譜儀，色譜柱為L(zhǎng)uma C18色譜柱（5 μm，4．6×250 mm），甲醇－水（7∶3）為流動(dòng)相，結(jié)果檢測(cè)得樣品在240 mm波長(zhǎng)有最大吸收，保留時(shí)間為6．09 min，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算得樣品含量99．74%．結(jié)果表明本方法分析速度快且專屬性強(qiáng)，比較適合恩雜魯胺的含量測(cè)定．

4 藥物多晶型及其劑型研究

在藥學(xué)領(lǐng)域，同一種藥物，由于結(jié)晶條件的不同，可以生成完全不同類型的晶體，這種現(xiàn)象稱為藥物的多晶型現(xiàn)象或同質(zhì)異構(gòu)現(xiàn)象．目前已報(bào)道的恩雜魯胺的晶型有兩種：A2晶型［31］和B1晶型［32］．不同晶型的藥物，其理化性質(zhì)，如溶解度、熔點(diǎn)、密度、蒸氣壓、光學(xué)和電學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，穩(wěn)定性也出現(xiàn)差異［33］．可見(jiàn)，晶型的不同也會(huì)對(duì)藥物的制劑研究產(chǎn)生重大影響．

4.1 藥物多晶型

Peddy等［31］報(bào)道了恩雜魯胺A2晶型及其制備方法．該專利中有31種對(duì)恩雜魯方法對(duì)胺粗品結(jié)晶，其中以異丙醇結(jié)晶為典型示例．將恩雜魯胺粗品和異丙醇在26℃下開(kāi)始攪拌加熱，至75℃得到澄清透亮溶液，冷卻至5℃下攪拌15 min，之后過(guò)濾收集得A2型晶體．其X射線粉末衍射圖譜如圖6所示．

圖6 A2晶型恩雜魯胺的X射線粉末衍射圖［31］Fig.6 A2 type crystal X－ray powder diffraction patten of Enzalutamide［31］

圖7 B1晶型恩雜魯胺的X射線粉末衍射圖［32］Fig.7 B1 type crystal X－ray powder diffraction patten of Enzalutamide［32］

文獻(xiàn)［31］中通過(guò)PXRD圖譜表征A2晶型恩雜魯胺，從峰形、峰寬、結(jié)晶度等方面分析，該晶型性質(zhì)穩(wěn)定，適用于恩雜魯胺劑型處方研究．該晶型已被選為美國(guó)上市劑型—Xtandi軟膠囊劑的處方主藥，應(yīng)用于CRPC患者的治療．

杜煥達(dá)等［32］報(bào)道了恩雜魯胺B1晶型及其制備方法．將恩雜魯胺粗品加入到DMSO∶甲苯＝1∶2（質(zhì)量比）混合溶劑中，加熱至90℃溶解至澄清透亮，之后冷卻至50℃，用乙酸乙酯稀釋，最后用飽和食鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾等后處理得B1晶型．其X射線粉末衍射圖譜如圖7所示．

該專利［32］通過(guò)X射線粉末衍射和差示掃描量熱法（different scanning calorimetry，DSC）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明：B1晶型恩雜魯胺性質(zhì)穩(wěn)定，適用于恩雜魯胺藥物新制劑的開(kāi)發(fā)．

由此得出，恩雜魯胺晶型的不同，其表現(xiàn)出來(lái)的藥品性能特征也會(huì)有所差異，新的藥物晶型為改善藥物的性能提供了可能性．研發(fā)人員正在努力尋找和探索恩雜魯胺的多晶型，以期找出恩雜魯胺所有的多晶型形式，從而設(shè)計(jì)出恩雜魯胺制劑的最佳處方．

4.2 劑型研究

Medivation公司和Astellas公司聯(lián)合申請(qǐng)了一系列名為“Formulation of Enzalutamide”［34－38］的發(fā)明專利，從安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性等方面對(duì)恩雜魯胺的劑型處方做了深入嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯浚?/p>

FDA于2012年8月31日批準(zhǔn)恩雜魯胺美國(guó)上市，2014年5月，恩雜魯胺在日本上市．上市商品名：Xtandi Capsules，是以恩雜魯胺為活性物質(zhì)、劑量40 mg的軟膠囊．

早期的動(dòng)物研究［1］表明，當(dāng)恩雜魯胺作為一個(gè)溶劑而不是懸浮液或固體制劑時(shí)，其生物利用度更大．因此，科研人員將最初研究目標(biāo)設(shè)定為將恩雜魯胺以液體形式包裹于軟質(zhì)囊材中制成軟膠囊．恩雜魯胺軟膠囊劑的處方組成如表1所示：

表1 恩雜魯胺軟膠囊劑處方［34］Table 1 Enzalutamide soft capsule prescription［34］

其中處方可選用的賦形劑包括：辛酰己酰聚氧甘油酯、純水、丁基化羥基甲苯（BHT）、丁基化羥基苯甲醚（BHA，抗氧化劑）、明膠（外殼材料）、玉米淀粉衍生的糖醇溶液、甘油（增塑劑）、二氧化鈦（顏料和避光劑）、聚醋酸乙烯酯．結(jié)果論證活性物質(zhì)與賦形劑相容性良好．

在恩雜魯胺軟膠囊劑研制成功之后，Douglas等［38］研發(fā)出了一種包含有恩雜魯胺固體分散體的片劑劑型．首先，用噴霧干燥器將60%A型恩雜魯胺制成固體分散體，然后再加入二氧化硅膠體混合均勻，將微晶型纖維素、乳糖一水合物以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入摻合均勻并持續(xù)研磨，最后加入硬脂酸鎂經(jīng)壓片機(jī)制成片劑．該片劑處方組成如表2所示．

表2 恩雜魯胺片劑處方［38］Table 2 Enzalutamide tablets prescription［38］

該處方中，二氧化硅膠體作為助流劑降低了固體分散體顆粒之間的摩擦力以改善流動(dòng)性；乳糖一水合物作填充劑，增加藥物的重量和體積以利于成型；微晶型纖維素起到黏合劑的作用；硬脂酸鎂作潤(rùn)滑劑；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑促使片劑在胃腸液中迅速碎裂成細(xì)小顆粒．

實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：該恩雜魯胺片劑的生物利用度和穩(wěn)定性較高．與恩雜魯胺軟膠囊劑組的對(duì)照試驗(yàn)［38］表明：二者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC值（191vs187）十分接近．利用固體分散體技術(shù)不僅可明顯提高藥物的生物利用度，而且可降低毒副作用［33］．制成片劑之后，藥物的化學(xué)穩(wěn)定性較好且攜帶、服用方便．

5 展望

根據(jù)目前的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)字，前列腺癌是歐美國(guó)家發(fā)病率位居首位的男性惡性腫瘤，占所有男性惡性腫瘤的29%，其死亡率居第二位，僅次于肺癌．雖然我國(guó)的前列腺癌發(fā)病率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家，但近年來(lái)隨著人們生活質(zhì)量的提高及癌癥早期篩查的普及，前列腺癌的發(fā)病也明顯呈現(xiàn)上升趨勢(shì)．恩雜魯胺的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)、審批以及上市令人鼓舞［39］，給晚期前列腺癌患者帶來(lái)了福音．希望不久之后，能夠建立一套恩雜魯胺原料藥合成、理化檢測(cè)、結(jié)構(gòu)確證、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的完整體系，制定出標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)規(guī)范．筆者認(rèn)為，伴隨著制藥企業(yè)研發(fā)熱情的持續(xù)增長(zhǎng)，關(guān)于恩雜魯胺的各項(xiàng)研究也會(huì)日趨成熟．

致謝

感謝武漢工程大學(xué)研究生處的資助！

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Research progress of anti－prostate cancer drug enzalutamide

ZENG Ling－kang1，2，F(xiàn)ENG Ju－h(huán)ong1，2，GE Yan－li1，2，HU Xue－lei1，2
1．School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China；2．Key Laboratory of Green Chemical Process（Wuhan Institute of Technology），Ministry of Education，Wuhan 430074，China

Prostate cancer is one of common cancers to the middle－aged and old male．The anti－prostate cancer drugs become the new hot spot for drug development in recent years．Enzalutamide is a kind of androgen receptor inhibitor in the use of treatment of patients with castration－resistant prostate cancer（CRPC），and it has gradually become a new treatment for patients with CRPC because of its good effect．It can prevent the combination of dihydrotestosterone and androgen receptor，and inhibit the binding of prostate cancer cell nucleus and DNA．Compared with the first generation of anti－prostate cancer drugs，enzalutamide has many advantages such as better curative effect，higher safety and fewer side effect，etc．So it is essential to do some pharmaceutical research on enzalutamide．Using androgen receptor inhibitor，enzalutamide，MDV310 as keywords，we studied the relevant research literature of enzalutamide in databases of China National Knowledge Infrastructure，VIP，PubMed，SciFinder Scholar，and reviewed its researching status from clinical research，synthesis research，method for determination of APIs，drugs and dosage form polymorph research．Research prospects in this field were discussed．

anti－prostate cancer；enzalutamide；AR antaganist；review

TB35

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2015.09.002

1674－2869（2015）09－0011－07

本文編輯：張瑞

2015－08－23

武漢工程大學(xué)研究生教育創(chuàng)新基金項(xiàng)目（CX2014006）

曾令康（1989－），男，湖北云夢(mèng)人，碩士研究生．研究方向：藥物合成．*通信聯(lián)系人