米非司酮終止妊娠的臨床研究進(jìn)展

裴開顏

（1.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730）

米非司酮是1981年由法國(guó)Roussel-Uclaf公司首家生產(chǎn)的19-去甲睪酮衍生物，是一種受體水平的甾體類激素拮抗劑，與孕激素受體的結(jié)合力較黃體酮強(qiáng)6～8倍。米非司酮對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的親和力亦較強(qiáng)，而對(duì)雌激素受體的親和力較弱。目前有關(guān)米非司酮治療疾病的研究越來(lái)越多且涉及較多病種，如庫(kù)欣綜合征［1-3］、子宮內(nèi)膜異位癥［4］、子宮肌瘤［5-7］、胰島素抵抗［8］、乳腺癌［9］、子宮內(nèi)膜癌［10］、慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變［11］、精神病性抑郁［12］以及皮膚老化［13］等，有些研究尚停留在體外實(shí)驗(yàn)研究階段。然而，米非司酮最初是應(yīng)用于計(jì)劃生育領(lǐng)域的，即終止早期妊娠，隨著研究的深入，也有相當(dāng)多米非司酮用于終止有醫(yī)學(xué)指征中期妊娠的研究。本文旨在綜述米非司酮終止妊娠的臨床研究進(jìn)展。

一、早期妊娠

米非司酮配伍米索前列醇終止49d內(nèi)早孕的方法已為人們所熟知。2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)編著的《臨床技術(shù)操作規(guī)范·計(jì)劃生育分冊(cè)》［14］中規(guī)范了米非司酮配伍米索前列醇終止早期妊娠的適應(yīng)證、禁忌證、接納程序和用藥方法等，其中米非司酮的服用方法分為頓服法（200 mg）和分次服法（總量150mg）兩種，且需與米索前列醇配伍應(yīng)用。該方法現(xiàn)已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)和使用，并進(jìn)行了多項(xiàng)有關(guān)其效果和安全性的研究。Larrea等［15］即對(duì)872 名妊娠＜7 周的藥物流產(chǎn)婦女進(jìn)行了研究，觀察了并發(fā)癥、不全流產(chǎn)、手術(shù)清宮及抗生素使用等方面的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)14.6%的調(diào)查對(duì)象出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中6.8%發(fā)生了不全流產(chǎn)；19.0%的婦女需進(jìn)行流產(chǎn)后治療，其中10.9%行清宮術(shù)，9.3%服用了抗生素。在此基礎(chǔ)上，各國(guó)學(xué)者亦在進(jìn)行以下三個(gè)方面的研究，一是改變用藥方案以提高流產(chǎn)成功率及減少副作用；二是改變適應(yīng)證，用于早早孕及超過49d的早期妊娠；三是評(píng)價(jià)藥物流產(chǎn)可否由對(duì)象在家使用，從而節(jié)省資源及提高可接受性和私密性。

1.用藥方案相關(guān)研究：有關(guān)用藥方案方面的研究近年相對(duì)較多，包括藥物配伍、用藥間隔以及用藥途徑改變等。

Blum 等［16］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，在突尼斯和越南的兩家醫(yī)院接收了441 名妊娠＜63d的婦女，米非司酮-米索前列醇組婦女第1天口服200mg米非司酮，第2 天給予800μg米索前列醇及安慰劑，單純米索前列醇組婦女第1天口服安慰劑，第2天給予1 600μg米索前列醇。所有藥物均由患者家中自行使用，一周后進(jìn)行隨訪。單純米索前列醇組的流產(chǎn)成功率為78.0%，米非司酮-米索前列醇組為92.9%，提示單獨(dú)使用較大劑量的米索前列醇亦無(wú)法獲得與米非司酮和較低劑量米索前列醇配伍相似的效果。Ngoc等［17］研究結(jié)果也得出了同樣的結(jié)論。此外，由于來(lái)曲唑是一種非甾體高效選擇性和具有可逆性的芳香化酶抑制劑，可以抑制雌激素的生物合成，而對(duì)糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和甲狀腺功能沒有影響，故Yeung等［18］探討了10mg來(lái)曲唑配伍米索前列醇用于停經(jīng)＜63d婦女的藥物流產(chǎn)效果。結(jié)果顯示，宮縮發(fā)動(dòng)至流產(chǎn)的時(shí)間間隔平均7.5h（4.75～10.75h）。總完全流產(chǎn)率95%。所有妊娠≤49d 和87.5%妊娠50～63d的受試者完全流產(chǎn)。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，＞88%的婦女將來(lái)仍愿意選擇這種藥物流產(chǎn)的配伍方法終止妊娠。

Verma等［19］對(duì)服用米非司酮后使用米索前列醇的時(shí)間間隔進(jìn)行了探討，在一個(gè)中心進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)象為妊娠＜9周的200名婦女并隨機(jī)分組，給予受試者200mg米非司酮口服，研究組24h后陰道放置米索前列醇400μg，對(duì)照組同樣劑量同樣方法，僅放置時(shí)間為服用米非司酮后48h。結(jié)果研究組完全流產(chǎn)率94%，對(duì)照組95%。流產(chǎn)成功率研究組93.6%，對(duì)照組94.3%。兩組均發(fā)現(xiàn)妊娠＞7周婦女的失敗率增加，研究組與對(duì)照組分別為26.3%、30.0%。兩組副作用發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示兩種給藥時(shí)間用于＜9周妊娠的藥物流產(chǎn)效果類似，且均較為安全。

Pei等［20］在國(guó)內(nèi)6個(gè)研究中心進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)象為停經(jīng)＜37d要求藥物流產(chǎn)的受試者并隨機(jī)分組：A 組：第1 天晨空腹服米非司酮50mg，8～12h后再服25mg，第2天按照第l天同法服用，首次服米非司酮后36～48h口服米索前列醇600μg；B組：第1天頓服米非司酮150mg，服藥后36～48h舌下含服米索前列醇400μg。共接收575例受試者，A 組完全流產(chǎn)267例（93.4%），失敗16例；B 組完全流產(chǎn)262 例（91.0%），失 敗26 例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。約＞80%婦女有惡心、嘔吐、頭暈、乏力、頭痛和乳脹等反應(yīng)，兩組副反應(yīng)比較無(wú)顯著性差異。服藥后兩組出血時(shí)間分別為（9.08±3.49）d和（9.04±3.43）d，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組受試者滿意度調(diào)查的有效問卷回收率為97.3%，對(duì) 研 究 方 法 的 滿 意 率 分 別 為88.1% 和92.0%，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示150 mg 米非司酮配伍400μg米索前列醇舌下用藥用于早期流產(chǎn)可獲得較好的效果，且副反應(yīng)較少。

2.有關(guān)適應(yīng)證的研究：Bracken 等［21］在烏克蘭、格魯吉亞、印度和突尼斯的6家醫(yī)院和門診進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究，對(duì)象為門診藥物流產(chǎn)的714例婦女，將服藥天數(shù)增加至月經(jīng)周期64～70d，給予200mg米非司酮配伍400μg米索前列醇，觀察其效果及可接受性。結(jié)果57～63d組（94.8%）和64～70d組（91.9%）比較，成功流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Winikoff等［22］也探討了應(yīng)用米非司酮藥物流產(chǎn)擴(kuò)大停經(jīng)時(shí)間的可行性，在這項(xiàng)前瞻性、對(duì)照研究中，給予受試者口服200 mg 米非司酮和800μg米索前列醇舌下含服。將無(wú)需清宮術(shù)確定為完全流產(chǎn)。結(jié)果有629 例受試者納入研究，57～63d組（93.5%）和64～70d組（92.8%）比較，成功流產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此種方法的可接受性很高，絕大多數(shù)婦女（57～63d 組：87.4%；64～70d組：88.3%）認(rèn)為非常滿意或滿意。雙胎妊娠通常不是藥物流產(chǎn)的禁忌證，Hayes等［23］對(duì)雙胎妊娠＜63d婦女的藥物流產(chǎn)結(jié)局進(jìn)行了評(píng)估，在2 208例受試者中，24例婦女雙胎妊娠。單胎與雙胎妊娠的藥物流產(chǎn)成功率無(wú)顯著性差異（91%vs.97%），且出血和疼痛兩組亦未見顯著性差異。

3.有關(guān)自我評(píng)估的研究：隨著藥物流產(chǎn)方法的廣泛使用，該方法是否可由患者在家中自行使用，從而減少婦女往返醫(yī)院的次數(shù)并增加私密性，提高可接受性也成為研究人員關(guān)注的問題。Oppegaard等［24］進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)象為停經(jīng)＜63d的婦女，比較了常規(guī)隨訪和自我評(píng)估妊娠結(jié)局的效果。研究者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)接收了924 例婦女，901例婦女完成隨訪并納入分析，其中466 例進(jìn)行了常規(guī)隨訪，458例進(jìn)行了自我評(píng)估。常規(guī)隨訪組中95%由臨床確診完全流產(chǎn)，自我評(píng)估組中94%報(bào)告完全流產(chǎn)，且兩組需要流產(chǎn)后清宮的比例均為4%，從而得出藥物流產(chǎn)后自我評(píng)估妊娠結(jié)局與常規(guī)隨訪成效相當(dāng)且可以節(jié)省資源。與此類似，L?keland等［25］評(píng)價(jià)了在家中進(jìn)行藥物流產(chǎn)的可行性，共觀察了1 018例停經(jīng)63d之內(nèi)的婦女，頓服200mg米非司酮，36～48h后在家自行服用米索前列醇，通過電話隨訪流產(chǎn)、出血、疼痛情況及可接受性等。結(jié)果完全流產(chǎn)率93.6%，4.9%行手術(shù)清宮；68.4%的對(duì)象感到中到重度腹痛，經(jīng)產(chǎn)婦疼痛較輕，74.7%報(bào)告中重度出血，95.1%對(duì)在家中進(jìn)行流產(chǎn)感到滿意，且醫(yī)院的距離未對(duì)治療結(jié)局產(chǎn)生影響。Swica等［26］也進(jìn)行了一項(xiàng)多中心臨床研究，探討了藥物流產(chǎn)在家中應(yīng)用的可行性，139（46%）例婦女選擇在家中服用米非司酮，其中95%在藥物流產(chǎn)以后希望今后仍然在家中服藥。提示在家中服用米非司酮對(duì)于婦女和服務(wù)提供者都是安全的和可接受的，這種做法更靈活且更具私密性。

二、中期妊娠

妊娠中期引產(chǎn)占全世界所有人工流產(chǎn)的10%～15%，但2／3 的嚴(yán)重流產(chǎn)并發(fā)癥由此引發(fā)。藥物引產(chǎn)通過使用一種藥物或聯(lián)合使用的藥物終止有醫(yī)學(xué)指征的中期妊娠，可能減少并發(fā)癥。最近10年間，應(yīng)用藥物中期引產(chǎn)的方法有了相當(dāng)大的改進(jìn)，并已成為較安全的方法，也越來(lái)越容易獲得。根據(jù)米非司酮終止妊娠的機(jī)制，研究人員考慮其同樣可用于終止13～27 周的妊娠。法國(guó)、英國(guó)和瑞典20世紀(jì)90 年代中期就已批準(zhǔn)使用藥物終止中期妊娠［27］。但研究仍在不斷進(jìn)行中，主要圍繞包括藥物引產(chǎn)在內(nèi)的不同引產(chǎn)方法的比較、米非司酮和米索前列醇用藥間隔最佳時(shí)間以及特殊情況，如瘢痕子宮妊娠引產(chǎn)中藥物引產(chǎn)的可行性等，以獲得提高引產(chǎn)效果和減少副反應(yīng)的最佳引產(chǎn)方案。

1.不同引產(chǎn)方法的比較：Mei等［28］采用隨機(jī)對(duì)照方法比較了米非司酮配伍利凡諾和單獨(dú)使用利凡諾終止妊娠16～27周的效果。研究組140例婦女羊膜腔內(nèi)注射利凡諾100 mg，并于注射后0、12、24h口服米非司酮50 mg；對(duì)照組136例婦女僅羊膜腔內(nèi)注射利凡諾100mg。研究結(jié)果提示盡管引產(chǎn)成功率和宮頸擴(kuò)張率兩組無(wú)顯著性差異，但應(yīng)用米非司酮后可以明顯縮短宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間、24h出血量及胎盤殘留率，且除惡心外，并未增加其他并發(fā)癥及副反應(yīng)的發(fā)生率，從而減少患者的痛苦，降低清宮及感染的風(fēng)險(xiǎn)。Ngoc等［29］則比較了應(yīng)用米非司酮配伍米索前列醇和單純使用米索前列醇用于終止14～21周妊娠的效果，這項(xiàng)在越南進(jìn)行的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲研究共接納260例婦女，結(jié)果顯示米非司酮預(yù)處理組15h內(nèi)引產(chǎn)成功率約為單純使用米索前列醇組的2倍，且從宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間明顯縮短，可接受性更強(qiáng)。Elami-Suzin 等［30］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性臨床試驗(yàn)，受試者為妊娠14～24周的健康婦女，給予口服米非司酮200 mg，36h后隨機(jī)分組，一組給予縮宮素靜脈滴注（最高150mU／min），應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)36h；另一組陰道放置米索前列醇800μg，后每3h口服400μg米索前列醇，最多口服4次。結(jié)果米非司酮-米索前列醇組成功率100%，米非司酮-縮宮素組成功率95.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。前一組從宮縮啟動(dòng)至胚胎排出的時(shí)間更短，但副作用也更多。Hou 等［31］也觀察了210例孕婦使用兩種引產(chǎn)方法的有效性和副作用。受試者為妊娠16～24周婦女，隨機(jī)分組后，第1組受試者口服200mg米非司酮，36～48h后陰道放置400μg米索前列醇，然后每12h口服米索前列醇400μg，最多口服3次；第2組受試者羊膜腔內(nèi)注射利凡諾100 mg。結(jié)果兩組成功引產(chǎn)率分別為96.16%和94.29%，完全流產(chǎn)率分別為68.57%和70.48%，均無(wú)顯著性差異，但從宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)的間隔時(shí)間，藥物組顯著長(zhǎng)于手術(shù)組［（50.57±6.80）h vs.（43.02±8.74）h］。

2.不同服藥時(shí)間的比較：Chaudhuri等［32］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究，探討了米非司酮和米索前列醇用于中期引產(chǎn)時(shí)的時(shí)間間隔。98 例受試對(duì)象隨機(jī)分為兩組，口服米非司酮200mg，24h（第1組）或48h（第2組）給予米索前列醇800μg，隨后每3h給400μg。結(jié)果完全流產(chǎn)率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95.8%vs.93.6%）。宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間間隔兩組差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在兩組中妊娠＞6周婦女的宮縮啟動(dòng)至流產(chǎn)時(shí)間更長(zhǎng)。與此類似，Hou等［33］觀察比較了應(yīng)用米非司酮配伍米索前列醇終止13～16周妊娠時(shí)兩種藥物使用不同的時(shí)間間隔，及其引產(chǎn)效果的差異。100 例婦女參與了此項(xiàng)前瞻性隨機(jī)隊(duì)列研究并隨機(jī)分為第1 組和第2組，第1組受試者口服200mg米非司酮后1d陰道放置600μg米索前列醇，第2組于第2天放置，繼之所有受試者每6h口服400μg米索前列醇，最多服用2次。結(jié)果24h引產(chǎn)成功率兩組相似（94%vs.100%）。從第1次使用米索前列醇至引產(chǎn)成功的時(shí)間兩組亦類似。

3.用于瘢痕子宮妊娠的效果：近年剖宮產(chǎn)率在一些國(guó)家顯著增加，瘢痕子宮的安全流產(chǎn)和引產(chǎn)問題成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)。Peng等［34］比較了米非司酮配伍米索前列醇和羊膜腔內(nèi)注射利凡諾兩種方法用于有剖宮產(chǎn)史婦女中期引產(chǎn)的效果及并發(fā)癥。結(jié)果總引產(chǎn)成功率為93.9%。4例患者引產(chǎn)失敗，其中1 例接受了鉗刮術(shù)，其他3 例發(fā)生子宮破裂（4.5%）。藥物組和手術(shù)組的引產(chǎn)成功率分別為85.7%和86.1%，提示兩種方法用于有剖宮產(chǎn)史婦女的中期引產(chǎn)都是安全的。呂園園等［35］對(duì)比不同中期引產(chǎn)方案在瘢痕子宮患者中的應(yīng)用效果。將患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，研究組用米非司酮配伍利凡諾引產(chǎn)，對(duì)照組只用利凡諾引產(chǎn)。結(jié)果顯示，研究組患者用藥后至宮縮啟動(dòng)和分娩的時(shí)間短，總產(chǎn)程時(shí)間短，引產(chǎn)成功率高，與對(duì)照組相比，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且研究組患者的出血量亦明顯低于對(duì)照組；胎盤胎膜殘留和軟產(chǎn)道損傷方面，研究組手術(shù)效果更優(yōu)，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，研究組患者的疼痛程度亦輕于對(duì)照組，提示米非司酮配伍利凡諾引產(chǎn)用于瘢痕子宮中期引產(chǎn)效果明顯，且副作用較低。其他多項(xiàng)研究［36-38］亦均獲得了相似的結(jié)果。中華醫(yī)學(xué)會(huì)計(jì)劃生育分會(huì)編著的《臨床技術(shù)操作規(guī)范·計(jì)劃生育分冊(cè)》［14］將瘢痕子宮妊娠作為依沙吖啶引產(chǎn)的相對(duì)禁忌證，這是由于妊娠中期宮頸不成熟，剖宮產(chǎn)術(shù)后的瘢痕組織使宮頸更加難以擴(kuò)張，強(qiáng)烈的宮縮作用于堅(jiān)硬的宮頸組織，易發(fā)生軟產(chǎn)道裂傷，子宮下段瘢痕破裂。米非司酮具有使宮頸組織的膠原纖維發(fā)生降解的作用，從而促進(jìn)宮頸成熟，使宮頸軟化并達(dá)到擴(kuò)張宮頸的作用，規(guī)律宮縮與宮頸擴(kuò)張同步進(jìn)行，解決了瘢痕子宮中期妊娠宮頸不成熟、并發(fā)癥多、風(fēng)險(xiǎn)大等問題［39］。

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