薄型子宮內(nèi)膜患者凍融胚胎移植成功一例及文獻復(fù)習(xí)

顧娟，王一波，韓淑軍，曹義娟

（江蘇省徐州市中心醫(yī)院生殖中心，徐州 221009）

患者，女，22歲，因“結(jié)婚2年未保護一直未孕”于2011年8月來我院就診。病史如下：患者結(jié)婚2年，夫妻同居，性生活正常，未避孕一直未孕。平素月經(jīng)規(guī)則，7／30d，量少，輕微痛經(jīng)，2010年3月于西安正大醫(yī)院行子宮輸卵管碘油造影（HSG）檢查示雙側(cè)輸卵管峽部中斷阻塞，2010年4月在西安正大醫(yī)院行腹腔鏡探查術(shù)＋盆腔粘連松解術(shù)＋盆壁結(jié)節(jié)活檢術(shù)＋宮腔鏡檢查術(shù)＋診刮術(shù)，術(shù)后病理結(jié)果顯示：（宮腔）增殖期子宮內(nèi)膜伴出血，（盆腔）送檢樣本提示蛻變壞死鈣化結(jié)節(jié)。2011年8月本院就診，行婦科檢查示：外陰已婚式，陰道通暢，宮頸輕度糜爛，宮體后位，雞蛋大小，質(zhì)中，雙側(cè)附件未及明顯包塊；宮腔鏡檢查示宮腔形態(tài)正常，子宮內(nèi)膜菲薄，行子宮內(nèi)膜診刮送病檢，病理結(jié)果排除子宮內(nèi)膜結(jié)核。同年10月本院彩超檢查顯示：右側(cè)卵巢大小25mm×15mm，可見10枚儲備卵泡（卵泡直徑2～9mm）；左側(cè)卵巢大小23 mm×15 mm，可見15 枚儲備卵泡。基礎(chǔ)性激素水平檢測結(jié)果無異常。男方精液常規(guī)檢查基本正常。本院診斷為“原發(fā)性不孕，雙側(cè)輸卵管梗阻，盆腔結(jié)核”。跟患者溝通病情后，擬行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）輔助生育，采用短效長方案促排卵，共取卵25 枚，行常規(guī)體外授精，共20枚成功受精，19枚卵裂正常，因子宮內(nèi)膜薄未行新鮮周期移植。通過形態(tài)學(xué)對胚胎質(zhì)量進行判斷，主要根據(jù)卵裂球的數(shù)量和大小、卵裂球之間的對稱性、卵裂球中的碎片數(shù)量及透明帶厚度將胚胎質(zhì)量分為4級［1］。Ⅰ級：卵裂球等大，均質(zhì)透明、無碎片；Ⅱ級：卵裂球不等大，均質(zhì)、無碎片；Ⅲ級：卵裂球等大，均質(zhì)、有少許碎片；Ⅳ級：卵裂球不等大、變黑、顆粒不均勻。Ⅰ至Ⅲ級胚胎適用于移植，為可用胚胎。選擇可用胚胎進行冷凍保存，共11枚。因患者個人原因，2013年本院復(fù)診于門診監(jiān)測排卵及人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，內(nèi)膜厚度始終未超過5.0 mm。2014年再次于本院行人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，月經(jīng)第3天起給予17β雌二醇片（芬嗎通，雅培，荷蘭）2 mg 口服，2次／d，于2014年2月6 日（月經(jīng)第26天）行彩超檢查，結(jié)果顯示：子宮內(nèi)膜厚度5.0 mm，內(nèi)膜分型為A 型?？紤]到患者凍胚數(shù)較多，與患者溝通后，給予子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，于2 月9 日行凍融胚胎移植（FET），共移植2枚胚胎，未孕。2014年7月10日（月經(jīng)第3天）起再次給予17β雌二醇片行人工周期，同時隔天給予重組人生長激素（安蘇萌，安徽安科，4U／支）4U 皮下注射，月經(jīng)第19天監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度為4.9 mm，內(nèi)膜分型由A 型向B 型轉(zhuǎn)化（A-B），加用戊酸雌二醇片（補佳樂，拜耳，德國，1mg／片）2 mg 口 服，1 次／d。7 月29 日（月 經(jīng) 第22天）監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度為4.9 mm，內(nèi)膜分型A-B，遂給予生長激素2U 宮腔灌注，7月30日再次生長因子2U 宮腔灌注，8月2日（月經(jīng)第26天）監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度仍為4.9mm?；颊邚娏乙髧L試行FET，與患者溝通后給予黃體酮針（浙江仙琚）60mg肌肉注射，1次／d，以及17β雌二醇地屈孕酮片（芬嗎通，雅培，荷蘭）1片口服，2次／d，行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。8月5日行FET，移植2枚胚胎。8月19日檢測血清HCG水平2 895U／L，雌二醇（E2）629.5pmol／L，孕酮（P）114.3nmol／L。9月5日復(fù)查彩超提示：宮內(nèi)早孕，孕囊大小32mm×18mm，可見胚芽胎心，相當(dāng)于孕47d。上述治療均經(jīng)我院生殖倫理委員會討論通過，并患者夫婦知情同意。

討論 子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，當(dāng)子宮內(nèi)膜達到最佳容受狀態(tài)時允許胚胎植入，這一時期稱為“著床窗期”，著床窗期是胚胎植入和妊娠建立的關(guān)鍵［2］。子宮內(nèi)膜容受性與子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)以及子宮內(nèi)膜局部的細(xì)胞因子、生長因子、性激素水平和性激素受體水平等諸多因素有關(guān)［3-5］。一般認(rèn)為使用B 超測量子宮內(nèi)膜厚度來評價子宮內(nèi)膜容受性是比較簡單的方法。薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度，其病因涉及宮腔操作、宮內(nèi)感染以及內(nèi)分泌、年齡、藥物等諸多因素［6-8］。目前，關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的定義仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。從事輔助生殖技術(shù)的專業(yè)人員一般認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度＜6mm，妊娠的可能性較低；利于胚胎種植的子宮內(nèi)膜厚度一般應(yīng)為7～8mm［9］。國內(nèi)羅江霞等［10］的研究表明：子宮內(nèi)膜厚度＜8mm 者，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達低，內(nèi)膜容受性下降。在臨床實際操作中，一般也要求子宮內(nèi)膜厚度至少＞6 mm。對于子宮內(nèi)膜厚度＜8mm的患者，選擇凍融周期胚胎移植可獲得更高的臨床妊娠率和種植率［11］。李紅芳等［12］報道人工周期是一種較好的FET 內(nèi)膜準(zhǔn)備方法，雌激素應(yīng)用天數(shù)未顯著影響妊娠結(jié)局。本例患者我們亦采取人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜后行FET，雌激素應(yīng)用23d，子宮內(nèi)膜厚度并未見明顯增厚，提示雌激素應(yīng)用天數(shù)的增加并不一定遞增子宮內(nèi)膜的厚度，與之前文獻［12］報道一致。本例患者內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度僅為4.9mm，最終獲得成功妊娠，亦進一步驗證子宮內(nèi)膜厚度并不是影響子宮內(nèi)膜容受性的唯一因素。臨床上也有子宮內(nèi)膜厚度＜7mm 的患者成功妊娠的案例［13］。因此單純用子宮內(nèi)膜厚度來評價子宮內(nèi)膜容受性并不全面。對于薄型子宮內(nèi)膜的患者，雖然子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)都欠佳，但其功能可能依然正常，提示臨床上對于子宮內(nèi)膜厚度一直偏薄的患者，不能一味推遲其胚胎移植時間，而可以嘗試進行FET，也許可以獲得成功妊娠，尤其是優(yōu)質(zhì)胚胎較多的患者［13-14］。

關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的治療，目前有多種不同的方法，但多數(shù)治療方法的效果并不理想［15］，國內(nèi)有文獻報道宮腔內(nèi)灌注粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）促進子宮內(nèi)膜增殖，但研究結(jié)果顯示其并未能顯著改善薄型子宮內(nèi)膜患者的胚胎種植率和臨床妊娠率［16］。臨床上亦有應(yīng)用小劑量阿司匹林的報道，但其是否可以改善克羅米芬誘導(dǎo)排卵對子宮內(nèi)膜厚度的影響及臨床妊娠率仍存在爭議［17-18］。有研究證實HCG 可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜纖維母細(xì)胞生長因子2（FGF2）和其它細(xì)胞因子的表達，提高子宮內(nèi)膜的接受性［19］。Mansour等［20］在卵裂期胚胎移植時行宮腔內(nèi)灌注500 U HCG，明顯增加了胚胎的著床率（對照組著床率為29.5%，HCG 灌注組著床率為41.6%）。但Hong 等［21］的研究中，嘗試在囊胚植入前3h內(nèi)行宮腔灌注HCG，結(jié)果顯示未能顯著提高著床率。上述結(jié)果提示關(guān)于薄型子宮內(nèi)膜的治療尚需進一步深入研究。

芬嗎通是一種雌孕激素周期序貫制劑，由17β雌二醇片（2mg）和17β雌二醇地屈孕酮片（17β雌二醇2mg，地屈孕酮10mg）復(fù)方制劑組成，因其可以明顯改善反復(fù)移植失敗患者的子宮內(nèi)膜血流情況，提高患者的胚胎種植率及臨床妊娠率［22］，廣泛應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備。本中心行FET 助孕治療的患者亦常規(guī)采用芬嗎通行人工周期。近年來生長激素逐漸應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域，其已知的效應(yīng)包括改善卵巢反應(yīng)性、改善卵泡及胚胎質(zhì)量以及促進子宮內(nèi)膜生長等。研究還發(fā)現(xiàn)，在IVF-ET 控制性促排卵方案中，加用生長激素可以提高受精率及妊娠率［23］。但生長激素對子宮內(nèi)膜的作用機制目前研究尚少。有研究表明，生長激素能促進胰島素樣生長因子（IGF）-1的表達，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的有絲分裂、分化和代謝，促進子宮內(nèi)膜增殖，改善內(nèi)膜容受性［24］；促進蛋白質(zhì)合成，并使脂肪組織氧化率升高從而減少蛋白質(zhì)消耗［25］。國內(nèi)張平等［26］的研究表明，聯(lián)合使用生長激素的患者子宮內(nèi)膜厚度明顯高于未使用生長激素的患者，且妊娠率也有提高的趨勢。本例患者我們嘗試通過添加生長因子改善子宮內(nèi)膜厚度及功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)皮下注射及宮腔灌注生長因子，子宮內(nèi)膜厚度并無明顯改善，但患者最終仍成功妊娠，提示生長因子雖然沒有增加子宮內(nèi)膜的厚度，但可能從其他方面改善了子宮內(nèi)膜容受性，繼而提高妊娠率，這與之前一些學(xué)者的研究結(jié)果［27-28］相似。

綜上所述，生長因子的應(yīng)用一方面可能提高了卵母細(xì)胞的質(zhì)量，另一方面可能有利于改善子宮內(nèi)膜血供及其他相關(guān)著床因子的表達，促進子宮內(nèi)膜增殖，改善子宮內(nèi)膜的容受性。但其確切的作用機理還需要進一步的實驗研究和臨床實踐來證實。

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