天然藥物抗衰老的線(xiàn)粒體機(jī)制研究進(jìn)展

康晶，孫魯寧

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，沈陽(yáng)110000)

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天然藥物抗衰老的線(xiàn)粒體機(jī)制研究進(jìn)展

康晶，孫魯寧

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，沈陽(yáng)110000)

摘要：大量研究表明，衰老的發(fā)展過(guò)程與自由基增多、線(xiàn)粒體功能異常密切相關(guān)。天然抗衰老藥物能夠影響線(xiàn)粒體功能、減少自由基損傷，從而延緩衰老并預(yù)防衰老相關(guān)疾病的發(fā)生。影響線(xiàn)粒體功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括TOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、Insulin/IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Sirtuin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，天然藥物主要通過(guò)上述3條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)改善線(xiàn)粒體功能。

關(guān)鍵詞：天然藥物；抗衰老；自由基；線(xiàn)粒體

衰老是指生物發(fā)育成熟后隨著年齡的增加，機(jī)體功能減退，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定能力與應(yīng)激能力下降，機(jī)體結(jié)構(gòu)、功能逐步發(fā)生退行性改變，并趨于死亡的不可逆現(xiàn)象。據(jù)WHO發(fā)布的《2014年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告》顯示，最近20年來(lái)，全球人均預(yù)期壽命提高了6年。盡管如此，衰老本身仍然是威脅生命的最大危險(xiǎn)因素，且衰老相關(guān)疾病患者將在未來(lái)的20 年里增加近1倍[1]。目前，臨床上逐漸提出了有關(guān)衰老原因的各種學(xué)說(shuō)，自由基和線(xiàn)粒體DNA損傷學(xué)說(shuō)是其中兩個(gè)極具代表性的學(xué)說(shuō)，二者相互聯(lián)系、互相滲透，進(jìn)而發(fā)展出衰老的線(xiàn)粒體自由基學(xué)說(shuō)(MFRTA)。本研究以MFRTA為基礎(chǔ)，對(duì)天然藥物抗衰老的機(jī)制作一綜述，以期為延緩衰老及預(yù)防衰老相關(guān)疾病的發(fā)生提供依據(jù)。

1衰老的發(fā)生機(jī)制

大量研究表明，衰老的發(fā)展過(guò)程與自由基增多、線(xiàn)粒體功能異常密切相關(guān)[2]。早期“衰老的自由基學(xué)說(shuō)”認(rèn)為，在代謝過(guò)程中或一些外源性因素的作用下，機(jī)體將不可避免地產(chǎn)生自由基和活性氧(ROS)，它們會(huì)損傷生物分子，這種損傷的積累會(huì)導(dǎo)致衰老以及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生[3]。ROS主要在線(xiàn)粒體內(nèi)產(chǎn)生，是在生物通過(guò)線(xiàn)粒體電子傳遞鏈進(jìn)行有氧代謝的過(guò)程中，由于電子傳遞效率低下而產(chǎn)生的以超氧化物形式存在的副產(chǎn)品。超氧化物自由基可以進(jìn)一步形成其他形式的ROS，如氫過(guò)氧化物和羥自由基[4]。隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致ROS在體內(nèi)蓄積。這些超氧化物和其他ROS可以損傷線(xiàn)粒體，進(jìn)一步降低線(xiàn)粒體電子傳遞鏈效率，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生增多和線(xiàn)粒體氧化損傷進(jìn)一步加重的惡性循環(huán)[4]。

2天然藥物的抗衰老作用

正常人體內(nèi)可以產(chǎn)生兩類(lèi)內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，使ROS的產(chǎn)生和清除得以平衡，一類(lèi)是非酶類(lèi)物質(zhì)，如尿酸、谷胱甘肽、膽紅素等；另一類(lèi)是酶類(lèi)物質(zhì)，如超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)和過(guò)氧化氫酶(CAT)。盡管體內(nèi)存在上述抗氧化系統(tǒng)，但仍有大約1%的ROS逃離抗氧化防御系統(tǒng)，造成機(jī)體的氧化損傷；同時(shí)影響線(xiàn)粒體的正常功能，干擾細(xì)胞的代謝過(guò)程，從而加快衰老進(jìn)程。目前已經(jīng)證實(shí)，很多天然藥物具有清除自由基、降低機(jī)體氧化損傷的作用，從而延長(zhǎng)不同物種的壽命。已有實(shí)驗(yàn)證明，維生素C和維生素E可以延長(zhǎng)果蠅、秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)和一些嚙齒類(lèi)動(dòng)物的壽命[5，6]。茶葉中的重要成分兒茶素除具有防治心血管疾病、預(yù)防癌癥等多種功能外，也可以延長(zhǎng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命[7]。其他一些天然化學(xué)成分被證實(shí)可以通過(guò)改善線(xiàn)粒體功能，延長(zhǎng)物種的壽命。白藜蘆醇是一種天然的多酚類(lèi)物質(zhì)，除具有抗癌、抗炎癥、保護(hù)心血管等作用外，還可以延長(zhǎng)衰老大鼠的壽命[8]。雷帕霉素是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)免疫抑制劑，除具有免疫抑制效應(yīng)外，也具有延長(zhǎng)酵母、小鼠、果蠅、線(xiàn)蟲(chóng)壽命的作用[9]。

3天然藥物抗衰老的線(xiàn)粒體機(jī)制

3.1清除自由基天然藥物對(duì)自由基的清除作用主要通過(guò)其抗氧化活性來(lái)實(shí)現(xiàn)，不同類(lèi)型的抗氧化劑作用機(jī)制不同，主要有：①直接中和自由基；②降低過(guò)氧化物濃度，修復(fù)氧化膜；③降低鐵離子濃度，減少活性氧產(chǎn)生；④通過(guò)脂質(zhì)代謝、短鏈游離脂肪酸和膽固醇酯中和ROS[10]；⑤上調(diào)抗氧化物酶基因的表達(dá)，降低自由基對(duì)體內(nèi)生物大分子和細(xì)胞器的損傷。

維生素C又名抗壞血酸，是一種主要的水溶性抗氧化劑，能夠快速減少膜成分中的α-酚氧自由基、LDL和再生α-生育酚，從而抑制自由基損傷的蔓延及脂質(zhì)過(guò)氧化。維生素E是一種存在于細(xì)胞膜和循環(huán)脂蛋白中的脂溶性抗氧化劑，能夠抑制LDL的氧化修飾，防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，輔酶Q、還原形式的硫辛酸和褪黑素等也是高效的抗氧化劑[11]。吲哚丙酰胺是和褪黑素結(jié)構(gòu)相似的另一種內(nèi)源性抗氧化劑，能與呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ氧化磷酸化的限速成分相結(jié)合，從而穩(wěn)定能量代謝，減少ROS的產(chǎn)生[12]。

此外，一些植物中的天然化學(xué)成分也具有抗氧化效果。表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)是一種綠茶兒茶素，具有抗氧化、抗炎、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等多種治療效果[13]。EGCG能夠螯合二價(jià)過(guò)渡金屬離子，如Cu2+、Zn2+和Fe2+等，因此能抑制Fe2+介導(dǎo)的Fenton反應(yīng)[14]，從而防止多聚不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過(guò)氧化[15]。蘋(píng)果多酚、大豆異黃酮?jiǎng)t通過(guò)上調(diào)SOD、CAT等過(guò)氧化物酶基因的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化防御能力，延長(zhǎng)果蠅壽命[16]。

3.2改善線(xiàn)粒體功能天然藥物能夠改善線(xiàn)粒體功能的作用是通過(guò)以下通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

3.2.1mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一種能夠磷酸化蛋白底物Ser/Thr殘基的蛋白激酶，mTOR信號(hào)通路與生物壽命有直接的關(guān)系[17]。越來(lái)越多的研究證實(shí)，抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠延緩衰老并改善衰老相關(guān)疾病。mTOR作為飲食限制以及雷帕霉素的下游靶點(diǎn)，可通過(guò)降低mTOR活性來(lái)減少編碼過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子α(PGC-1α)、雌激素相關(guān)受體α、核呼吸因子和 Gabpa/b的mRNA表達(dá), 降低線(xiàn)粒體基因表達(dá)和氧消耗, 并影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)氧化速率以維持哺乳動(dòng)物細(xì)胞的能量水平[18]。

Zid等[19]研究顯示，雷帕霉素可以通過(guò)抑制mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改變nDNA翻譯，誘導(dǎo)線(xiàn)粒體蛋白和核蛋白失衡，從而延長(zhǎng)包括小鼠在內(nèi)的不同物種的壽命。這可能和增加ATP水平，增加檸檬酸合成酶活性，改變nDNA/mtDNA編碼的氧化磷酸化蛋白亞基比率有關(guān)[20，21]。通過(guò)對(duì)酵母的研究發(fā)現(xiàn)，抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mTORC1)有利于促進(jìn)線(xiàn)粒體的呼吸功能，從而延長(zhǎng)酵母的自然壽命[22]。雷帕霉素也可能通過(guò)抑制mTORC1而增加線(xiàn)粒體自噬[23]，有助于細(xì)胞清除體內(nèi)損傷的線(xiàn)粒體，從而改善線(xiàn)粒體功能并維持自身穩(wěn)態(tài)。

3.2.2Insulin/IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路隨著年齡的增加，人體內(nèi)胰島素作用靶器官對(duì)胰島素的敏感性會(huì)逐漸下降，而胰島素抵抗是高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖等衰老相關(guān)疾病的重要危險(xiǎn)因素。已有大量實(shí)驗(yàn)表明，降低Insulin/IGF-I信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以顯著延長(zhǎng)包括酵母、蠕蟲(chóng)、果蠅、嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)在內(nèi)的不同物種的壽命[24]。

Insulin和IGF-1可通過(guò)一系列的信號(hào)分子，如胰島素受體亞蛋白、3-磷酸肌醇依賴(lài)性蛋白激酶-1、磷脂酰肌醇3-激酶等，抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXOs轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，從而發(fā)揮調(diào)控哺乳動(dòng)物壽命的作用[25]。降低胰島素和生長(zhǎng)因子含量可以使FOXO蛋白轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，進(jìn)而上調(diào)一系列靶基因的表達(dá)。研究證明，肌肉組織中FOXO轉(zhuǎn)錄因子能夠通過(guò)過(guò)表達(dá)FOXO1或FOXO3而激活Mul1，促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬[26]。Mul1是一種線(xiàn)粒體E3泛素連接酶，能夠在線(xiàn)粒體自噬過(guò)程中幫助線(xiàn)粒體定位于自噬體，并靶向線(xiàn)粒體融合蛋白降解線(xiàn)粒體[27]。在神經(jīng)元中，F(xiàn)OXO1基因轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核能夠激活Bnip3、Beclin1和Atg5等基因的表達(dá)，促進(jìn)自噬以及線(xiàn)粒體自噬。FOXO通過(guò)誘導(dǎo)線(xiàn)粒體自噬，清除衰老以及衰老相關(guān)疾病過(guò)程中受損的線(xiàn)粒體，從而減少因線(xiàn)粒體功能失調(diào)所產(chǎn)生的ROS，以保護(hù)細(xì)胞免受損傷[28]。

3.2.3Sirtuin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路沉默子信息調(diào)控因子2(Sir2)是保守的尼克酰胺核苷酸脫乙?；赋聊有畔⒄{(diào)控因子Sirtuin家族中的一員，在采取飲食限制延長(zhǎng)壽命的過(guò)程中具有重要作用。研究表明，白藜蘆醇能夠激活Sir2同系物1即SIRT1，起到和飲食限制同樣的代謝調(diào)節(jié)效應(yīng)[29]。

Sirtuin通過(guò)翻譯后修飾能夠影響許多不同的下游靶點(diǎn)，如PGC-1α、PPARγ、NF-κB、ROS等，其中調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能的很多效應(yīng)來(lái)源于SIRT1激活的PGC-1α通路。PGC-1α是轉(zhuǎn)錄共激活劑，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子相互作用增加轉(zhuǎn)錄速率，調(diào)控廣泛的生物效應(yīng)。已知mtDNA編碼的13種蛋白質(zhì)亞單位是線(xiàn)粒體電子傳遞鏈的重要組分,同時(shí)有大約1 500種核基因編碼的蛋白質(zhì)對(duì)線(xiàn)粒體的生物合成起重要作用。很多受PGC-1α調(diào)節(jié)的核基因所編碼的蛋白質(zhì)和酶都參與線(xiàn)粒體生物合成過(guò)程中mtDNA的復(fù)制、翻譯和轉(zhuǎn)錄[30]，進(jìn)而調(diào)節(jié)線(xiàn)粒體功能。另有研究顯示，白藜蘆醇能夠上調(diào)人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化酶MnSOD的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平，從而激活抗氧化機(jī)制、降低線(xiàn)粒體內(nèi)ROS的產(chǎn)生[31]，與PGC-1α誘導(dǎo)線(xiàn)粒體解耦聯(lián)作用一致。

近幾十年來(lái)，人們對(duì)于天然藥物抗衰老的機(jī)制已有了深層次的認(rèn)識(shí)，本文僅闡述了其中的線(xiàn)粒體機(jī)制。線(xiàn)粒體作為細(xì)胞能量產(chǎn)生的動(dòng)力工廠，同時(shí)也是自由基產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，自由基與線(xiàn)粒體損傷的積累與衰老進(jìn)程密切相關(guān)。天然抗衰老藥物能夠通過(guò)影響線(xiàn)粒體功能、減少自由基損傷，而延緩衰老并預(yù)防衰老相關(guān)疾病的發(fā)生，但其具體機(jī)制仍需要更深入的研究。

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收稿日期：(2015-04-29)

中圖分類(lèi)號(hào)：R285

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)48-0102-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.48.039

通信作者：孫魯寧，E-mail: lnsun@mail.cmu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30900567)。