丹紅注射液在預(yù)防心臟介入術(shù)后對(duì)比劑腎病中的研究進(jìn)展

周 奕，王葉麗

0 引言

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)是急性心肌梗死等心血管疾病的主要診療技術(shù)［1］。而在許多行急診PCI的患者中，由于時(shí)間緊迫，未及時(shí)明確患者其他病情變化，導(dǎo)致對(duì)比劑腎病(CIN)的發(fā)生。CIN可惡化臨床癥狀，增加不良事件發(fā)生率，對(duì)患者的預(yù)后和生存造成嚴(yán)重的后果，給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。丹紅注射液是由傳統(tǒng)中藥丹參、紅花提取精煉而成的復(fù)方制劑［2］，對(duì)改善心腦血管疾病患者癥狀具有良好的效應(yīng)。近年研究表明，丹紅注射液也是一種良好的微循環(huán)改善劑，對(duì)預(yù)防介入后CIN有確切的療效。本文對(duì)丹紅注射液在預(yù)防CIN中的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 造影劑腎病(CIN)

目前CIN的診斷普遍采用歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］:使用造影劑后3 d內(nèi)引起血清肌酐(Scr)上升＞4.2 μmol/L或較基礎(chǔ)值上升＞25%，并且除外其他原發(fā)性腎病引起的腎功能損害。

對(duì)比劑造成的腎功能損害主要是由于對(duì)比劑進(jìn)入體內(nèi)后，必須通過腎臟進(jìn)行代謝，造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生紊亂，并且對(duì)比劑能夠直接對(duì)腎小管上皮細(xì)胞造成損傷。CIN的主要發(fā)病機(jī)制［4］:①腎臟血流動(dòng)力學(xué)的紊亂和腎髓質(zhì)的嚴(yán)重缺氧:對(duì)比劑引起腎臟內(nèi)血管收縮，即內(nèi)皮素和氧自由基等縮血管活性物質(zhì)升高，NO和PG等舒張血管活性物質(zhì)減少，反過來又加重血管的強(qiáng)烈收縮，繼而引起腎臟血流量以及灌注減少。而由于腎臟外髓深部需氧量高且血液供應(yīng)少，加劇了外髓深部的缺血，導(dǎo)致腎臟的缺血性損傷或壞死;②腎小管損傷:對(duì)比劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)有抑制作用，降低抗氧化酶和過氧化物激酶的活性，生成大量的氧自由基，加重體內(nèi)過氧化反應(yīng)，這些共同因素造成了腎小管的損傷;③腎小管阻塞:主要由于尿酸鹽形成和Tamm-Horsfall蛋白分泌增加，而排泄減少，引起腎小管阻塞，加重腎小管的損害;④腎小管上皮細(xì)胞凋亡:由于對(duì)比劑形成的細(xì)胞外高滲環(huán)境，導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，并且誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡，但凋亡細(xì)胞較少引起周圍組織的炎癥反應(yīng)。

2 丹紅注射液作用機(jī)制

丹紅注射液的主要活性成分有丹參素、丹參酮及紅花黃色素等。能通過抗氧化、調(diào)節(jié)NO合成分泌、抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫等多種途徑預(yù)防CIN［5］。

2.1 抗氧化作用 對(duì)比劑進(jìn)入腎血管后，腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量氧自由基，生成的氧自由基進(jìn)一步誘發(fā)腎血管炎癥反應(yīng)、加重腎小管損傷，并且氧自由基對(duì)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)各種離子通道造成不可逆性損傷，使腎小管上皮細(xì)胞膜上蛋白以及離子通道發(fā)生變性、壞死、DNA 斷裂等改變［6-7］。在人體中有多種抗氧化酶，其中超氧化物歧化酶(SOD)的含量能夠反映機(jī)體清除氧自由基的能力。在氧自由基損害細(xì)胞膜中的不飽和脂肪酸后，經(jīng)過一系列代謝所生成的最終產(chǎn)物丙二醛(MDA)，能夠間接反映機(jī)體受自由基損害的嚴(yán)重程度［8-9］。

動(dòng)物研究表明，在使用對(duì)比劑后，丹紅注射液在體內(nèi)能明顯抑制大鼠的腎臟代謝產(chǎn)物MDA含量，提高SOD的活性［10］。說明丹紅注射液對(duì)腎臟的保護(hù)作用可能是通過減少自由基損傷后產(chǎn)出的MDA，提高內(nèi)源性SOD活性以及清除氧自由基引起的過氧化反應(yīng)等機(jī)制［11］。

丹參素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，是產(chǎn)生活性效應(yīng)作用的主要部位［12］。而丹參注射液能夠減少缺血腎臟大鼠的上皮細(xì)胞內(nèi)源性MDA生成，增加血清SOD的含量，清除體內(nèi)氧自由基，減少腎小管上皮細(xì)胞的損傷。實(shí)驗(yàn)中，用·OH自由基損傷大鼠腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體，觀察丹參素對(duì)腎臟的作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丹參素在線粒體損傷后，能夠?qū)€粒體、細(xì)胞色素氧化酶等超微結(jié)構(gòu)產(chǎn)生明顯的保護(hù)作用，減緩腎小管的進(jìn)一步損傷，并且減少自由基的形成［13-14］。

研究證實(shí)，淀粉樣β蛋白(Aβ)在體內(nèi)聚集能夠產(chǎn)生自由基，特別在有基礎(chǔ)腎臟病變的患者，對(duì)比劑進(jìn)入腎臟后，誘導(dǎo)Aβ聚集，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生過氧化反應(yīng)損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在小鼠體內(nèi)注射丹參酮后，能抑制炎癥反應(yīng)后Aβ聚集，體內(nèi)自由基水平明顯降低，對(duì)腎小管上皮細(xì)胞有保護(hù)作用［15］。

紅花黃色素中主要的活性成分羥基紅花黃色素A(HSYA)有清除自由基、抑制過氧化以及炎癥反應(yīng)、保護(hù)細(xì)胞膜完整性的作用。最重要的是，HSYA抑制對(duì)比劑在腎小球?yàn)V過率下降時(shí)產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，HSYA有助于自由基的清除，維持腎小管上皮細(xì)胞的穩(wěn)定性，減少對(duì)比劑引起缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損害［16］。

2.2 調(diào)節(jié)NO 內(nèi)源性一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸生成，具有化學(xué)活性和擴(kuò)血管作用，在調(diào)節(jié)腎臟血流改變方面具有重要作用，同時(shí)對(duì)體內(nèi)多種炎癥反應(yīng)有誘導(dǎo)作用［17］。而NOS屬于 Ca2+依賴性酶，人體正常狀況下活性較低，對(duì)維持信息傳遞、調(diào)節(jié)血管、改善內(nèi)皮等方面有重要作用，但NO過量對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒性反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞壞死。在對(duì)比劑損害的早期，可能是由于炎癥反應(yīng)的激活，上皮細(xì)胞NOS中mRNA的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致NO大量生成，引起腎小管上皮細(xì)胞的大量死亡，引起腎臟的壞死。NO對(duì)腎臟損害的作用主要包括［18］:①高灌注的形成。NO是一種擴(kuò)血管物質(zhì)，對(duì)腎小球出入球小動(dòng)脈均有擴(kuò)張作用，但對(duì)入球小動(dòng)脈的舒張作用更強(qiáng)，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率以及腎臟灌注量增加，容易對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷。②細(xì)胞毒性作用。NO通過形成過氧化亞硝基誘導(dǎo)氧化反應(yīng)，對(duì)腎臟造成損傷。實(shí)驗(yàn)表明，丹紅注射液能夠抑制NO的大量生成，使腎小球高濾過、高灌注出現(xiàn)平衡，明顯減少血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，對(duì)促進(jìn)CIN的恢復(fù)有非常重要的作用。此外，丹參可通過抑制總NOS和誘導(dǎo)型NOS的活性，進(jìn)而減少NO生成，減輕組織高灌注和損傷，具有明顯的抗氧化損傷作用。

2.3 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 丹紅注射液可顯著降低實(shí)驗(yàn)性家兔血清中超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血管壁核因子κB(NF-κB)的含量。提示丹紅注射液可能通過抑制hs-CRP、NF-κB等炎癥因子的活化，減少炎癥因子的表達(dá)及生成，調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(cAMP)和磷酸二酯酶(PDE)的活性，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度，活化依賴環(huán)磷酸腺苷的蛋白激酶，產(chǎn)生血管擴(kuò)張，改善血液循環(huán)和腎小球出入球動(dòng)脈的血流，降低CIN中腎小球的高濾過和高灌注，抑制炎癥介質(zhì)如白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、前列腺素等的釋放，從而減輕免疫炎癥反應(yīng)［19］。此外，丹參素在改善腎小球高濾過、高灌注以及維持水電解質(zhì)平衡等方面具有重要作用［20］。

在發(fā)生CIN中，丹紅注射液的主要成分丹參酮ⅡA能明顯減少炎性因子的釋放，增加細(xì)胞通透性，從而減輕細(xì)胞水腫。此外，丹參酮ⅡA能刺激細(xì)胞產(chǎn)生大量IL-10，而體內(nèi)IL-10水平增加能夠維持免疫應(yīng)答中的機(jī)體穩(wěn)態(tài)以及抑制炎癥反應(yīng)［21-22］。研究發(fā)現(xiàn)，紅花提取物能活化抗原提呈細(xì)胞，并刺激T淋巴細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-10，經(jīng)過一系列連鎖激活效應(yīng)后提高細(xì)胞CD80、CD86、MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的表達(dá)，發(fā)揮抗炎、抑制免疫作用［23］。紅花黃素不僅通過增加生物活性物質(zhì)改善微循環(huán)，減輕冠心病患者發(fā)生CIN后的腎功能損害，而且可通過調(diào)節(jié)血脂代謝，抑制血清中各種炎癥因子的表達(dá)，在治療心血管疾病中發(fā)揮有益的作用［24］。

2.4 其他 Xia等［25］發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液在生理?xiàng)l件下對(duì)血管基礎(chǔ)張力無作用，能明顯舒張去甲腎上腺素(NE)所誘導(dǎo)以及高鉀所致收縮的內(nèi)皮血管，抑制NE誘導(dǎo)細(xì)胞鈣釋放及內(nèi)流，去除血管內(nèi)皮后的模型未觀察到類似效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹紅注射液擴(kuò)張血管的作用機(jī)制可能為抑制電壓依賴性鈣離子內(nèi)流通道和PI3受體介導(dǎo)的內(nèi)鈣釋放。此外，丹紅注射液可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解、減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及增加腎小球?yàn)V過率，從而減輕腎間質(zhì)纖維化。

綜上，丹紅注射液對(duì)CIN具有良好的療效，能夠有效減少腎小管上皮細(xì)胞損害，改善腎功能，延緩腎功能損害的進(jìn)展，其腎臟保護(hù)作用可能與抗氧化、調(diào)節(jié)NO、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中免疫應(yīng)答及擴(kuò)張血管等有關(guān)。臨床研究表明，丹紅注射液對(duì)CIN具有預(yù)防和治療作用，但更進(jìn)一步的作用機(jī)制尚待研究。隨著大規(guī)模的臨床研究深入，將為丹紅注射液治療CIN提供更加充分的理論依據(jù)。

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