術(shù)后少見并發(fā)癥致遠期再次肝移植的手術(shù)指征、技巧及免疫抑制方案（附5例分析）

摘要:目的分析少見病因致術(shù)后遠期再次肝移植患者的臨床資料，總結(jié)首次肝移植術(shù)后遠期再次行肝移植的手術(shù)指征、技巧及免疫抑制方案的選擇。方法首次肝移植術(shù)后再次行肝移植患者5例，再次肝移植原因為慢性排斥反應(yīng)4例、特發(fā)性門靜脈高壓1例。5例于首次肝移植術(shù)后6～14個月行再次肝移植，均采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)。4例術(shù)后免疫抑制方案為普樂可復(fù)(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)和激素三聯(lián)免疫抑制方案，1例采用環(huán)孢素加激素。結(jié)果術(shù)后隨訪1年，4例治愈; 1例術(shù)后發(fā)生肺部感染，因呼吸衰竭合并移植肝功能衰竭于術(shù)后1周死亡。1例術(shù)后發(fā)生膽管吻合口狹窄，經(jīng)膽管介入治療后好轉(zhuǎn)。采用免疫抑制方案后，患者均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)，無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論對于首次肝移植術(shù)后發(fā)生慢性排斥反應(yīng)或特發(fā)性門靜脈高壓的患者，應(yīng)考慮行再次肝移植手術(shù)?？刂菩g(shù)中出血、熟練掌握血管及膽管重建技術(shù)可提高手術(shù)成功率。再次肝移植術(shù)后選擇合適的免疫抑制方案有助于提高患者存活率。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．015．004

基金項目:國家高新技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(2012AA021006)。

第一作者簡介:張少輝(1986-)，男，碩士研究生在讀，研究方向為肝臟移植。E-mail: zhangsh0723@163．com

通信作者簡介:臧運金(1964-)男，博士，主任醫(yī)師，研究方向為肝臟移植。E-mail: zangyunjin@ gmail．com

Indications，skills and immunosuppression of late liver re-transplantation caused by rare postoperative complication: report of 5 cases

ZHANG Shao-hui 1，ZANG Yun-jin，F(xiàn)AN Ning，LU Bin

(1 Xinxiang Medical College，Xinxiang 453003，China)

Abstract: Objective To analyze the patients＇clinical data of re-operation of liver re-transplantation caused by rare etiology and to discuss the choice of the indications，skills and immunosuppression of late liver transplantation．Methods Five cases of patients after liver transplantation for the first time receiving liver re-transplantation were selected．The indications consisted of chronic rejection (4 cases) and idiopathic portal hypertension (1 case)．Five patients after liver transplantation for the first time received liver re-transplantation in 6-14 months，and all cases adopt the classic orthotopic liver transplantation (OLT)．The postoperative immunosuppression schemes of 4 cases were the triple immunosuppressive therapy of tacrolimus (FK506)，mycophenolate mofetil (MMF) and hormone; and 1 case applied cyclosporin combined with hormone．Results　After one-year follow-up，four patients were cured，and one patient died on week after liver re-transplantation because of poor graft function and respiratory failure．One case had biliary stenosis and then was improved by interventional radiology treatment．no complications and all in good condition．No acute rejection and related complications were found in the postoperative immunosuppression．Conclusions As for patients who received liver transplantation for the first time having chronic rejection and idiopathic portal hypertension，late liver re-transplantation should be considered．Controlling the intraoperative bleeding and being familiar with vascular and bile duct reconstruction technique may improve the successful rate of surgery．For patients who received re-operation of liver re-transplantation，doctors should choose appropriate immunosuppressive scheme，which will help to improve the survival rate of patients．

Key words: liver transplantation; liver re-transplantation; complications of liver transplantation; immunosuppression; idiopathic portal hypertension;graft versus host reaction

肝移植是治療終末期肝病的有效手段，但部分患者肝移植術(shù)后由于各種原因出現(xiàn)移植肝功能喪失，需行再次肝移植。慢性排斥反應(yīng)、特發(fā)性門靜脈(門脈)高壓致首次肝移植術(shù)后遠期再次肝移植較為少見。我院2002年1月～2014年6月實施再次肝移植術(shù)67例，其中再次手術(shù)原因為慢性排斥反應(yīng)4例、特發(fā)性門脈高壓1例?，F(xiàn)對5例臨床資料進行分析，對首次肝移植術(shù)后遠期再次肝移植的手術(shù)指征、技巧及免疫抑制方案的選擇進行總結(jié)。

1　資料與方法

1．1　臨床資料病例1，男，61歲。因“乙型肝炎(乙肝)后肝硬化失代償”行背馱式肝移植術(shù)，手術(shù)順利?；颊咝g(shù)后1年半查出乙肝復(fù)發(fā)。最近3年間出現(xiàn)多次黑便，復(fù)查腹部B超提示移植肝彌漫性病變，考慮肝硬化改變合并門脈高壓。胃鏡檢查證實食管靜脈曲張。經(jīng)止血、抑酸、降門脈壓、保肝治療后好轉(zhuǎn)，肝腎功能基本正常。病理診斷為特發(fā)性門脈高壓;乙肝復(fù)發(fā)。

病例2，女，46歲。因“乙肝肝硬化”行原位肝臟移植術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好，5個月后出現(xiàn)皮膚黃染，診斷為膽管梗阻，行開腹手術(shù)，膽管內(nèi)置入支架管引流，術(shù)后支架管內(nèi)膽汁引流通暢。術(shù)后2周支架管內(nèi)引流出渾濁液體，出現(xiàn)黃疸并逐漸加重，間歇性發(fā)熱，體溫最高38．5℃，進行移植肝臟穿刺活檢，結(jié)果示慢性排斥反應(yīng)，小膽管消失癥。

病例3，男，48歲。因“原發(fā)性肝癌破裂”行原位肝移植術(shù)。術(shù)后即出現(xiàn)肝性腦病、肺部感染等并發(fā)癥，對癥治療后出院。術(shù)后4個月患者出現(xiàn)腹脹，自覺右上腹發(fā)硬，大便灰白色，小便深黃色，同時出現(xiàn)鞏膜黃染伴發(fā)熱，考慮急性排斥反應(yīng)，給予甲強龍沖擊治療4次未見改善，行移植肝臟穿刺活檢，結(jié)果示慢性排斥反應(yīng)。

病例4，男，37歲。因“丙型肝炎(丙肝)后肝硬化”行背馱式活體肝移植術(shù)，術(shù)后口服環(huán)孢素(70～200 mg，2次/d)。分別于術(shù)后2、4個月出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，伴頭痛，體溫最高達39℃，此后黃疸反復(fù)加重，并出現(xiàn)發(fā)熱，移植肝臟穿刺活檢示慢性排斥反應(yīng)，丙型肝炎復(fù)發(fā)。

病例5，男，32歲。因“慢性重型肝炎”行背馱式原位肝移植術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)后11個月反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，膽汁引流不暢，肝功能逐漸加重，膽紅素逐漸上升，術(shù)后1年移植肝臟功能衰竭。

1．2　再次肝移植手術(shù)方法5例患者分別于首次肝移植術(shù)后14、10、6、10、12個月行再次肝移植，均采用經(jīng)典原位肝移植術(shù)。4例采用端端吻合進行門脈重建，1例行門脈—脾靜脈端端吻合;動脈重建均為端端吻合; 2例采用膽腸吻合行膽管重建，3例采用膽管端端吻合。吻合順序依次為肝上下腔靜脈、門靜脈、肝動脈及膽總管。

1．3　術(shù)后免疫抑制方案　術(shù)中予甲強龍500 mg，1例給予免疫誘導(dǎo)劑巴利昔單抗10 mg。其他治療同首次肝移植。4例術(shù)后采用普樂可復(fù)(FK506)、嗎替麥考酚酯(MMF)和激素三聯(lián)免疫抑制方案，1例采用環(huán)孢素加激素方案。

1．4　術(shù)后監(jiān)測與隨訪　術(shù)后1周內(nèi)每日查肝功能、腎功能、血常規(guī)及淋巴細胞亞群。術(shù)后每兩日做移植肝臟彩色多普勒超聲檢查，監(jiān)測肝臟血管血流指標(包括流速、管腔直徑、動脈阻力指數(shù)等)，必要時做血液、膽汁、引流液等細菌或真菌培養(yǎng)及藥敏試驗。每周監(jiān)測FK506血藥濃度3次，直至肝功能恢復(fù)正常、病情穩(wěn)定。術(shù)后1年內(nèi)每月隨訪1次，1年后平均2～3個月隨訪1次。隨訪觀察的主要項目為血常規(guī)、肝功能、腎功能、免疫抑制劑血藥濃度及移植肝臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果。

2　結(jié)果

術(shù)后隨訪1年，5例患者中4例痊愈出院，隨訪至今;1例(病例3)術(shù)中粘連嚴重，大量出血(約5 000 mL)，術(shù)后蘇醒緩慢，出現(xiàn)肺部細菌感染，經(jīng)切管切開、聯(lián)合抗真菌及病毒治療效果不佳，出現(xiàn)呼吸衰竭合并移植肝功能衰竭，于術(shù)后1周死亡。1例(病例5)術(shù)后出現(xiàn)膽管吻合口狹窄，經(jīng)T管放置膽管支撐管擴張引流治療后好轉(zhuǎn)出院。采用免疫抑制方案后，患者均未發(fā)生急性排斥反應(yīng)，無相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

3　討論

目前，肝移植已成為治療終末期肝病的標準方案，但仍有10%～20%的患者需接受再次肝移植 ［1］。根據(jù)兩次肝移植手術(shù)間隔時間不同，一般以6個月為界，再次肝移植分為早期、遠期再次肝移植 ［2］。前者主要原因為原發(fā)性移植肝無功能及外科技術(shù)因素導(dǎo)致的移植肝功能衰竭;后者包含多種原因，如首次肝移植術(shù)后的膽管并發(fā)癥，慢性排斥反應(yīng)，原發(fā)病復(fù)發(fā)如乙肝、丙肝復(fù)發(fā)，原發(fā)性肝癌，原發(fā)性膽汁性肝硬化復(fù)發(fā)、原發(fā)性硬化性膽管炎及特殊原因形成的門脈高壓導(dǎo)致反復(fù)消化道出血等。再次肝移植患者術(shù)前已經(jīng)歷一次移植手術(shù)和術(shù)后治療，其特點為 ［3］:①手術(shù)區(qū)域的粘連、瘢痕及血管條件不佳導(dǎo)致手術(shù)難度增加，出現(xiàn)并發(fā)癥和意外的風險增高;②患者經(jīng)歷免疫抑制治療后，可能出現(xiàn)無法評估的免疫系統(tǒng)改變，一方面增加了各種常見感染、機會感染的風險，另一方面對免疫抑制藥物的使用提出了挑戰(zhàn);③患者再次肝移植的原因復(fù)雜，個體差異極大。

我們2002年1月～2014年6月共對67例患者行首次肝移植術(shù)后遠期再次肝移植。再次肝移植原因為膽管并發(fā)癥34例(50．7%)，血管并發(fā)癥12例(18%)，肝癌復(fù)發(fā)12例(19．3%)，慢性排斥反應(yīng)4 例(6．1%)，移植肝原發(fā)性無功能3例(4．4% )，丙型肝炎復(fù)發(fā)1例(1．5%)，特發(fā)性門脈高壓1例。本組5例中，原發(fā)疾病包括乙肝肝硬化、丙肝肝硬化、原發(fā)性肝癌及慢性重型肝炎。4例再次肝移植原因為慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致的膽管并發(fā)癥并造成移植肝功能衰竭，而隨著高效免疫抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用，因慢性排斥反應(yīng)而行再次肝移植的患者也明顯減少 ［4，5］; 1例再次肝移植原因為特發(fā)性門脈高壓造成的反復(fù)消化道出血。特發(fā)性門脈高壓的病因及發(fā)病機制尚未明確，慢性感染、免疫功能障礙、毒物接觸、凝血機制障礙等因素可能參與了其發(fā)病 ［6～9］。結(jié)合本組5例患者資料，我們體會，遠期再次肝移植的指征為:①慢性排斥反應(yīng);②出現(xiàn)進行性加重的高膽紅素血癥，或肝性腦病的發(fā)生;③肝炎病毒復(fù)發(fā);④門脈高壓造成反復(fù)消化道出血。

遠期再次肝移植患者因距首次肝移植時間較長，粘連非常嚴重，結(jié)構(gòu)分辨困難。結(jié)合本組5例資料，我們認為術(shù)中應(yīng)注意以下方面:①分離時應(yīng)找準組織間隙，游離肝臟時要緊貼肝臟被膜，可減少出血并避免損傷周圍臟器;②對于第一肝門處吻合，游離操作應(yīng)緊靠供體側(cè)并盡量長地保留膽管及血管，肝動脈要游離到原吻合口以下，門脈重建術(shù)前應(yīng)做影像學檢查、做好血管重建預(yù)案，門靜脈有狹窄或血栓者應(yīng)游離到吻合口以下;③膽管吻合方式要結(jié)合術(shù)前及術(shù)中膽管情況綜合考慮，一般來說若術(shù)前存在反復(fù)發(fā)作的膽管感染、反復(fù)膽管介入治療史且受體膽管發(fā)生壞死、膽管斷端血運差、供受體直徑相差懸殊及吻合有張力者，應(yīng)采用膽管—空腸Roux-en-Y吻合。臧運金等 ［10］研究表明，控制術(shù)中出血、縮短無肝期、保證新肝血流和流出道通暢及重建良好的膽管引流是再次肝移植手術(shù)成功的關(guān)鍵。

再次肝移植術(shù)后患者免疫系統(tǒng)情況復(fù)雜、患者個體差異大，應(yīng)維持適當?shù)拿庖咭种茽顟B(tài)，選擇合適的免疫抑制方案。本組4例再次手術(shù)后采用的免疫抑制方案同首次手術(shù)，仍用三聯(lián)免疫抑制方案; 1例使用環(huán)孢素方案原因為患者使用FK506藥物濃度達不到安全治療窗范圍。我們體會，再次肝移植術(shù)后免疫抑制方案有以下特點:①術(shù)中免疫誘導(dǎo)劑一般不使用或減半用量使用，術(shù)前已用免疫抑制方案的患者較未用者免疫誘導(dǎo)減半，術(shù)前1 d停用免疫抑制劑，應(yīng)用抗體誘導(dǎo)治療 ［11］;②再次肝移植后急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低，可能說明患者長期服用免疫抑制劑后機體處于過度免疫抑制狀態(tài) ［12］，減少免疫抑制劑用量并推遲FK506的啟用時間有助于避免因免疫抑制過度而引發(fā)感染;③對術(shù)前存在感染或腎功能不全的患者，術(shù)后激素應(yīng)短期內(nèi)撤除。

總之，盡管再次肝移植手術(shù)難度大、患者存活率較低，但仍是解決首次肝移植術(shù)后移植肝失功能的惟一方法 ［13～15］。合理把握手術(shù)指征及手術(shù)時機、掌握關(guān)鍵手術(shù)技術(shù)的處理、應(yīng)用合適的免疫抑制劑有助于提高再次肝移植患者的存活率。