急性胃黏膜損傷保護(hù)性因子的研究進(jìn)展

(聊城市人民醫(yī)院，山東聊城 252000)

急性胃黏膜損傷(AGML)是人體遭受嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病以及嚴(yán)重心理障礙等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)發(fā)生的急性胃黏膜糜爛、潰瘍、出血和穿孔。AGML一旦發(fā)生進(jìn)展迅速，可危及患者性命。有報(bào)道稱顱腦損傷后4 h內(nèi)AGML發(fā)生率為40% ～80%［1］。AGML的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前認(rèn)為是胃黏膜的損傷性因子與保護(hù)性因子的失衡，最終導(dǎo)致胃黏膜損傷并影響其修復(fù)?，F(xiàn)就AGML保護(hù)性因子的研究進(jìn)展綜述如下，以期指導(dǎo)AGML的預(yù)防與治療。

1 達(dá)成共識(shí)的胃黏膜保護(hù)性因子

目前有關(guān)AGML的保護(hù)性因子研究較多，已被證實(shí)的保護(hù)性因子有前列腺素、一氧化氮(NO)、超氧化物歧化酶(SOD)、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 α(TGF-α)、多巴胺、生長(zhǎng)抑素、熱休克蛋白70、氨基己糖等。其中SOD能清除氧自由基，抑制胃黏膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)［2］;表皮生長(zhǎng)因子具有抑制胃酸分泌的作用［3］;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子具有促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞增生及維持黏膜完整的作用［4］;TGF-α可增加胃黏膜血流及PGE2合成等［15］;多巴胺能減輕應(yīng)激誘發(fā)的胃黏膜損害，但作用機(jī)制不明［5］;生長(zhǎng)抑素能封閉Ca2+通道，降低興奮性［6］。前列腺素能增加胃粘膜血流量，刺激粘液和H2CO3分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞更新，改善細(xì)胞鈉泵功能，提高胃粘膜的抗損傷能力，還有抑制胃酸分泌和清除氧自由基的功能［7］、NO作為內(nèi)源性血管擴(kuò)張劑，通過維持胃粘膜血流而發(fā)揮粘膜保護(hù)作用［8］;研究證實(shí)大鼠的急性胃潰瘍與熱休克蛋白70的表達(dá)有關(guān)［9］、胃黏膜氨基己糖含量作為判斷胃黏膜屏障功能，確定藥物療效的重要生化指標(biāo)之一［10］。

2 新型胃黏膜保護(hù)性因子

近年研究發(fā)現(xiàn)的胃黏膜保護(hù)性因子主要有三葉草因子家族(TFF)、胃癌下調(diào)基因(GDDR)、促生長(zhǎng)素等。

2.1 TFF TFF是重要的胃黏膜保護(hù)和修復(fù)分子，可通過調(diào)節(jié)胃黏膜細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞—細(xì)胞黏附以及細(xì)胞—基質(zhì)黏附，促進(jìn)細(xì)胞遷移，調(diào)節(jié)黏蛋白和胃酸分泌，促進(jìn)胃黏膜損傷后新生血管形成。TFF可分為 TFF1、TFF2和 TFF3，TFF1主要由胃竇和胃體的隱窩及表層上皮的黏膜細(xì)胞產(chǎn)生;TFF2主要分布于遠(yuǎn)端胃和下段十二指腸腺，TFF3分布于腸黏膜。研究發(fā)現(xiàn)，酒精引起的胃黏膜損傷早期即存在TFF1的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)［11］。TFF1的啟動(dòng)、促遷移、誘導(dǎo)作用主要依賴于大鼠肉瘤和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的激活，并與表皮上皮細(xì)胞因子酪氨酸激酶信號(hào)途徑緊密相關(guān)。TFF2分子可通過COX-2和PGE2途徑發(fā)揮胃黏膜保護(hù)功能［12］。TFF3是一種新型生長(zhǎng)因子類多肽物質(zhì)，Zheng等［13］研究證實(shí)TFF3可通過激活Twist基因使胃癌SGC7901細(xì)胞系遷移能力增強(qiáng)，加速胃黏膜修復(fù)。"重組腸三葉肽"作為一類新藥已投入臨床，Xu等［14］通過基因重組技術(shù)，證實(shí)其能減輕燒傷后小鼠胃腸黏膜損傷，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)。

2.2 GDDR GDDR高表達(dá)于胃腸道黏膜上皮小凹細(xì)胞，可與 TFF1、TFF2特異性結(jié)合共同特異表達(dá)于正常胃黏膜上皮。其表達(dá)水平受IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ、TGF-β1等炎性因子的調(diào)節(jié)，IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ 可下調(diào) GDDR 的表達(dá)水平，TGF-β1可顯著上調(diào)GDDR的表達(dá)［15］。在SGC-7901細(xì)胞系中過表達(dá)的GDDR基因可明顯上調(diào)TFF1基因的表達(dá)水平，干涉TFF1的表達(dá)可明顯抑制GDDR基因過表達(dá)的功能效應(yīng)［16］。

2.3 促生長(zhǎng)素 促生長(zhǎng)素是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一的生長(zhǎng)激素釋放激素受體的天然配體，不僅具有增加食欲、促進(jìn)胃動(dòng)力的作用，也是一種胃黏膜保護(hù)因子，蔣淼等［17］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)促生長(zhǎng)素的胃黏膜保護(hù)作用可能由辣椒素—敏感感覺神經(jīng)上的辣椒素受體介導(dǎo)。

2.4 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) bFGF是具有強(qiáng)烈促增殖和分化作用的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)胃黏膜損傷觸發(fā)高分子量的bFGF表達(dá)［18］。bFGF可修復(fù)微血管網(wǎng)及結(jié)締組織，重建胃黏膜結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，正常胃黏膜組織內(nèi)內(nèi)源性bFGF呈弱陽性，在胃潰瘍急性期呈強(qiáng)陽性，而潰瘍愈合階段其表達(dá)逐漸減弱［19］。bFGF的表達(dá)可刺激上皮細(xì)胞移行、增生，促進(jìn)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及胞外基質(zhì)形成，促進(jìn)潰瘍修復(fù)。

2.5 血紅素氧合酶(HO-1) HO-1是催化血紅素降解為CO、Fe2+和膽紅素的限速酶，在機(jī)體的抗炎癥、抗氧化損傷中發(fā)揮重要作用［20，21］。研究顯示，幽門螺旋桿菌(Hp)感染后，胃上皮細(xì)胞可反饋性表達(dá)HO-1從而在一定程度上對(duì)抗Hp感染所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷［22，23］。因此，以 HO-1為出發(fā)點(diǎn)研發(fā)相應(yīng)的誘導(dǎo)劑，可能對(duì)HP感染所導(dǎo)致的胃黏膜損傷具有重要意義。

綜上所述，TFF、GDDR等新型胃黏膜保護(hù)性因子的發(fā)現(xiàn)可為AGML的預(yù)防與治療提供新思路，但這些因子之間的作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，有待于進(jìn)一步研究。

［1］王瑩，丁世蘭，齊學(xué)潔，等.應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)藥治療的研究進(jìn)展［J］.天津中醫(yī)藥，2013，30(3):186-187.

［2］Ineu RP，Oliveira CS，Oliveira VA，et al.Antioxidant effect of zinc chloride against ethanol-induced gastrointestinal lesions in rats［J］.Food Chem Toxicol，2013，58:522-529.

［3］Tarnawski A，Ahluwalia A，Jones MK.Gastric cytoprotection beyond prostaglandins:cellular and molecular mechanisms of gastroprotective and ulcer healing actions of antacids［J］.Curr Pharm Des，2013，19(1):126-132.

［4］Liu L，Ning X，Han S，et al.Hypoxia induced HIF-1 accumulation and VEGF expression in gastric epithelial mucosa cell:involvement of ERK1/2 and PI3K/Akt［J］.Mol Biol，2008，42:459-469.

［5］Brzozowski T，Ptak-Belowska A，Kwiecien S，et al.Novel concept in the mechanism of injury and protection of gastric mucosa:role of renin-angiotensin system and active metabolites of angiotensin［J］.Curr Med Chem，2012，19(1):55-62.

［6］劉壽，格日力.應(yīng)激性胃黏膜病變相關(guān)因子的研究進(jìn)展［J］.國際消化病雜志，2010，30(1):15.

［7］李建忠，李雷佳，曾利嫻，等.非甾體類抗炎藥相關(guān)性胃黏膜損傷的防治—胃黏膜保護(hù)還是抑酸［J］.新醫(yī)學(xué)，2009，40(6):404-407.

［8］Ancha H，Ojeas H，Tedesco D ，et al.Somatostatin-induced gastric protection against ethanol:involvement of nitric oxide and effects on gastric mucosal blood flow［J］.Regul Pept，2003，110:107-113.

［9］Chang XR，Peng L，Yi SX，et al.Association of high expression in rat gastric mucosal heat shock protein 70 induced by moxibustion pre-treatment with protection against stress injury［J］.World J Gastroenterol，2007，13(32):4355.

［10］劉海軍，許國銘，李兆申.測(cè)定氨基己糖和磷脂含量對(duì)胃黏膜防御機(jī)制的評(píng)價(jià)［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，1996，21(6):450-453.

［11］任建林，何紹珍，潘金水.三葉因子1在乙醇誘導(dǎo)的大鼠急性胃黏膜損傷中的表達(dá)［J］.胃腸病學(xué)，2008，13(3):145-148.

［12］Xue L，Aihara E，Podolsky DK，et al.In vivo action of trefoil factor 2(TFF2)to speed gastric repair is independent of cyclooxygenase［J］.Gut，2010，59(9):1184-1191.

［13］Zheng Q，Gao J，Li H，et al.Trefoil factor 3 peptide regulates migration via a Twist-dependent pathway in gastric cell［J］.Biochem Biophys Res Commun，2013，438(1):6-12.

［14］Xu LF，Teng X，Guo J，et al.Protective effect of intestinal trefoil factor on injury of intestinal epithelial tight junction induced by platelet activating factor［J］.Inflammation，2012，35(1):308-315.

［15］Baus-Loncar M，Lubka M，Pusch CM，et al.Cytokine regulation of the trefoil factor family binding protein GKN2(GDDR/TFIZ1/blottin)in human gastrointestinal epithelial cells［J］.Cell Physiol Biochem，2007，20(1):193-204.

［16］Chu G，Qi S，Yang G，et al.Gastrointestinal tract specific gene GDDR inhibits the progression of gastric cancer in a TFF1 dependent manner［J］.Mol Cell Biochem，2012，359(1-2):369-374.

［17］蔣淼，樊曉明.Ghrelin對(duì)乙醇誘導(dǎo)大鼠急性胃黏膜損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制的研究［J］.胃腸病學(xué)，2014，19(4):225-228.

［18］Florkiewicz RZ，Ahluwalia A，Sandor Z，et al.Gastric mucosal injury activates bFGF gene expression and triggers preferential translation of high molecular weight bFGF isoforms through CUG-initiated，non-canonical codons［J］.Biochem Biophys Res Commun，2011，409(3):494-499.

［19］Ineu RP，Oliveira CS，Oliveira VA，et al.Antioxidant effect of zinc chloride against ethanol-induced gastrointestinal lesions in rats［J］.Food Chem Toxicol，2013，58:522-529.

［20］Deshane J，Chen S，Caballero S，et al.Stromal cell-derived factor 1 promotes angiogenesis via a heme oxygenase 1-dependent mechanism［J］.J Exp Med，2007，204(3):605-618.

［21］馬小華，游曉星，吳移謀.HO-1在免疫調(diào)節(jié)中的作用及其相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展［J］.中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2011，39(6):705-709.

［22］Krzysiek-Maczka G，Targosz A，Ptak-Belowska A，et al.Molecular alterations in fibroblasts exposed to Helicobacter pylori:a missing link in bacterial inflammation progressing into gastric carcinogenesis［J］.J Physiol Pharmacol，2013，64(1):77-87.

［23］Gobert AP，Asim M，Piazuelo MB，et al.Disruption of nitric oxide signaling by Helicobacter pylori results in enhanced inflammation by inhibition of heme oxygenase-1［J］.J Immunol，2011，187(10):5370-5379.