腎細(xì)胞癌的治療方法及應(yīng)用現(xiàn)狀

惠麗娜，范開(kāi)席，徐忠法

(1濟(jì)南大學(xué)、山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南250031;2山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院)

腎細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱腎癌)占成人惡性腫瘤的2% ～3%［1］，近年來(lái)發(fā)病率不斷升高。腎癌早期癥狀不明顯，約1/4患者確診時(shí)已處于進(jìn)展期，約1/3患者切除腫瘤后復(fù)發(fā)［2］。腎癌的治療方法主要有手術(shù)、化療、放療、生物治療、熱療及靶向治療等，近年來(lái)臨床趨向于采用熱療、生物治療及靶向治療?，F(xiàn)就腎癌的治療方法綜述如下。

1 傳統(tǒng)治療方法

腎癌傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)及放療、化療。根治性腎切除術(shù)是治療腎癌最有效的方法［3］。對(duì)腫瘤直徑＜4cm者目前多采用腹腔鏡切除術(shù)治療，療效與開(kāi)放性手術(shù)相當(dāng)且創(chuàng)傷小。因腎癌細(xì)胞具有多重耐藥性，因此臨床不提倡術(shù)后行放療、化療以提高5年生存率。近年來(lái)腎動(dòng)脈栓塞術(shù)普遍用于腎癌的治療中，可使化療藥物效果提升4～10倍，且較為安全［4］?；熆商岣咄砥诨颊叩闹委熡行剩?，6］，放療可抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但放療、化療均無(wú)法改善腎癌的自然病程。

2 新型治療方法

2.1 生物免疫療法 生物免疫療法是通過(guò)從體外補(bǔ)充、誘導(dǎo)或活化機(jī)體內(nèi)本來(lái)固有的生物應(yīng)答調(diào)節(jié)系統(tǒng)，能活化和調(diào)動(dòng)具有細(xì)胞毒活性的生物活性細(xì)胞和細(xì)胞因子，以調(diào)整各種免疫殺傷性的生物反應(yīng)。樹突狀細(xì)胞(DC)和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK)是腫瘤免疫治療的兩個(gè)重要部分，DC可識(shí)別病原，激活獲得性免疫系統(tǒng)，直接或間接影響B(tài)淋巴細(xì)胞增殖活性，活化體液免疫應(yīng)答，在機(jī)體抗腫瘤免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用［7］，是調(diào)控免疫系統(tǒng)以增強(qiáng)腫瘤抗原特異性免疫應(yīng)答的理想靶點(diǎn)之一［8］。研究發(fā)現(xiàn)，CIK具有體外存活時(shí)間長(zhǎng)、細(xì)胞毒活性高、體內(nèi)外抗腫瘤效果顯著和分泌淋巴因子強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，可通過(guò)發(fā)揮自身細(xì)胞毒性與分泌細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞，它們之間相互作用所誘發(fā)的免疫應(yīng)答是免疫抑瘤效應(yīng)的中心環(huán)節(jié)，兩者聯(lián)合可確保高效和諧的免疫反應(yīng)［9］。CIK細(xì)胞經(jīng)靜脈回輸體內(nèi)后可以遷移至腫瘤部位。在腫瘤局部發(fā)揮其細(xì)胞毒作用，協(xié)助控制腫瘤的生長(zhǎng)。CIK細(xì)胞體外擴(kuò)增迅速、抗瘤活性強(qiáng)，還可調(diào)節(jié)、增強(qiáng)腫瘤患者機(jī)體的免疫功能［10］。CIK細(xì)胞可用于多種惡性實(shí)體腫瘤在手術(shù)、放化療等治療后的鞏固治療，可提高機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，也可用于不適宜做手術(shù)、放化療等治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)，CIK細(xì)胞治療腫瘤不良反應(yīng)少，對(duì)肝、腎及造血等系統(tǒng)無(wú)明顯損害、安全性較高，可延長(zhǎng)患者生存期，是一種相對(duì)低毒、有效的細(xì)胞治療方法［11］。目前Ⅰ/Ⅱ期臨床研究證實(shí)，DC免疫治療安全、可行，能誘導(dǎo)抗原特異性免疫反應(yīng)、誘導(dǎo)腫瘤消退，且較為安全［12］。張澎等［10］研究發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞免疫治療可顯著改善腎細(xì)胞癌患者預(yù)后。高KPS評(píng)分、無(wú)或僅有一個(gè)部位轉(zhuǎn)移者預(yù)后較好，增加CIK免疫治療次數(shù)可使患者更大程度獲益。

2.2 熱療 熱療是通過(guò)物理方法加熱使腫瘤組織的溫度達(dá)到40℃～44℃，引起腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受阻甚至死亡的一種治療方法［13］。目前，熱療已成為繼手術(shù)、放療、化療和生物靶向治療之后的又一新型治療方法［14］。熱療可直接殺死腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤代謝、減緩細(xì)胞周期、降低微循環(huán)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。其治療無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)，可緩解疼痛，提高生存質(zhì)量［15］。近年來(lái)，其在晚期腫瘤的治療中應(yīng)用較多，包括局部熱療和全身熱療，臨床多采用局部熱療法。Wu等［16］采用高強(qiáng)度聚焦超聲熱療治療13例腎細(xì)胞癌患者，治療后87.5%患者血尿消失、90%脅腹痛消失，術(shù)后影像顯示靶區(qū)腫瘤血供停止，瘤塊發(fā)生皺縮。隨訪18.5個(gè)月，7例死亡(平均生存14.1月)，表明熱療治療進(jìn)展期腎癌安全、可行。Gervais等［17］研究發(fā)現(xiàn)射頻熱療治療直徑5.0cm內(nèi)外生性腫瘤療效顯著，但對(duì)直徑＞3.0cm且部分在腎竇中的腎癌療效欠佳。關(guān)于其治療方案的選擇有待于進(jìn)一步研究［18］。

2.3 靶向藥物治療 目前臨床常用的治療晚期腎癌的靶向治療藥物有抗VEGF/VEGFR類藥物索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗、帕唑帕尼與抑制mTOR途徑藥物替西羅莫司、依維莫司等。研究證實(shí)，兩類靶向藥物的作用機(jī)制均為下調(diào)VEGF和PDGF水平、抑制腫瘤內(nèi)血管生成［19］。根據(jù)2007年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)腫瘤臨床實(shí)踐指南，索拉菲尼和舒尼替尼是轉(zhuǎn)移性腎癌或復(fù)發(fā)性腎癌的一線治療藥物，尤其對(duì)病理為透明細(xì)胞癌的患者是首選。對(duì)于一線系統(tǒng)性治療后腫瘤發(fā)生進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，若原一線治療為免疫治療，則索拉菲尼和舒尼替尼為Ⅰ類推薦的二線治療;若一線治療為分子靶向治療，則更換其他靶向治療藥物為Ⅱ類推薦的二線治療。不管是一線還是二線靶向藥物治療晚期腎癌療效均較好。鑒于腎癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多靶點(diǎn)聯(lián)合阻斷是其治療發(fā)展方向，但目前尚無(wú)成熟的聯(lián)合治療方案［20］。理論上，聯(lián)合治療可同時(shí)作用于不同信號(hào)通路或一條通路的不同階段，臨床收益顯然要高于單藥治療或序貫治療。但初步臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，部分患者無(wú)法耐受聯(lián)合治療的不良反應(yīng)，故僅有少數(shù)患者治療效果較好。

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