急性出血性白質(zhì)腦炎的診斷及治療研究進(jìn)展

任寧，陳榮杰，徐小林(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津300060)

急性出血性白質(zhì)腦炎的診斷及治療研究進(jìn)展

任寧，陳榮杰，徐小林
(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津300060)

摘要:急性出血性白質(zhì)腦炎(AHLE)是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，病情兇險，病死率高。對于病情快速惡化(很快出現(xiàn)高熱、意識障礙、偏癱或四肢癱、癇性發(fā)作等)，腦脊液中性粒細(xì)胞明顯升高、糖正常，頭顱MRI可見大腦白質(zhì)受累為主的多發(fā)病灶且伴點(diǎn)狀或片狀出血的患者，應(yīng)高度懷疑AHLE，必要時行腦活檢。積極治療包括降低顱內(nèi)壓，聯(lián)合應(yīng)用激素、免疫球蛋白、血漿置換，同時注意維持呼吸道通暢、電解質(zhì)平衡等綜合治療。

關(guān)鍵詞:急性出血性白質(zhì)腦炎;急性播散性腦脊髓炎;血漿置換

急性出血性白質(zhì)腦炎(AHLE)又稱急性壞死性出血性腦炎或腦病，由Hurst在1941年首先比較完整地報道此病，因此也稱為Hurst病或Weston Hurst出血性白質(zhì)腦炎。AHLE是一種罕見的非常急劇的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，它可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病感染后的獨(dú)特形式或是急性播散性腦脊髓炎(ADEM)最嚴(yán)重的形式。AHLE的病因和確切機(jī)制仍不明確［1～7］。臨床表現(xiàn)為突然發(fā)病、進(jìn)行性意識障礙、發(fā)熱、一側(cè)或雙側(cè)錐體束損害、偶有癲癇發(fā)作，病死率高，常在數(shù)日內(nèi)死亡。但如果能早期診斷并進(jìn)行積極的綜合治療，少數(shù)患者預(yù)后較好?，F(xiàn)將AHLE的診斷及治療進(jìn)展綜述如下。

1　AHLE的診斷

AHLE主要見于成人，尤其是青壯年，有時也累及兒童及老年人。文獻(xiàn)報道患者最小年齡為5個月［8］，最大為75歲［9］，男性比女性稍多。多數(shù)患者在發(fā)病前數(shù)天常有前驅(qū)疾病，部分病例有發(fā)熱，表現(xiàn)為上呼吸道的卡他性炎癥。有的患者僅有頭痛、不適、胃腸紊亂及乏力。少數(shù)患者并沒有前驅(qū)癥狀?；颊吲R床表現(xiàn)中四肢無力比麻木更常見，偶見構(gòu)音障礙，但罕見失語?；颊卟∏閻夯欤壮霈F(xiàn)精神混亂、定向障礙、不安，偶爾出現(xiàn)幻覺，很快陷入昏迷。有的患者出現(xiàn)杰克森癲癇，半側(cè)抽搐或全身性抽搐。與ADEM相比，AHLE的潛伏期更短，全身癥狀更為常見，皮質(zhì)癥狀如精神狀態(tài)的改變和癲癇發(fā)作也更多見，約1/3的患者可見到局灶性或全身性抽搐［10］。神經(jīng)科查體常可看到弛緩性不全偏癱或不全四肢癱，伴有一側(cè)或雙側(cè)錐體束征、頸抗、意識障礙。約一半患者運(yùn)動體征為一側(cè)或以一側(cè)為重，運(yùn)動缺失的程度因人而異，從輕度力弱到全癱。腱反射在發(fā)病時常常減低或消失。眼底檢查可見視盤的邊緣清楚，但靜脈充盈，偶可見到視盤水腫及出血?；颊叱掷m(xù)高熱、抽搐、去大腦強(qiáng)直、瞳孔散大、光反應(yīng)消失，多數(shù)于1～11 d內(nèi)死亡。AHLE常累及幕上白質(zhì)，特別是額葉和頂葉，基底節(jié)和丘腦也可受累。此外，不典型AHLE的表現(xiàn)多種多樣。已有報道［11］病變累及中腦、腦橋、延髓，并延伸至整個脊髓。有報道［12］1例21歲患者無前驅(qū)癥狀，頭MRI可見腦干大片出血及占位效應(yīng)。AHLE主要涉及大腦白質(zhì)的多灶性炎癥過程，常伴有點(diǎn)狀出血。腦干大量出血在AHLE并不常見，有時會掩蓋脫髓鞘的病理證據(jù)。嚴(yán)重的出血很可能是AHLE伴隨大血管受累的炎癥反應(yīng)，往往比常見的點(diǎn)狀出血進(jìn)展更為迅速。Brunn等［13］報道了1例術(shù)后以脊髓癥狀首發(fā)的AHLE患者。

AHLE患者一般都有外周血白細(xì)胞增多，可達(dá)(12～30)×109/L，以中性多核細(xì)胞為主。但有的病例血常規(guī)正常，可能與患者高齡(75歲)和長期使用強(qiáng)的松有關(guān)［9］。腰椎穿刺顯示顱內(nèi)壓升高，腦脊液(CSF)細(xì)胞數(shù)增加，以多形核細(xì)胞為主，紅細(xì)胞、蛋白水平中度增高，糖、氯化物正常，髓鞘堿性蛋白水平升高［3］?；颊甙Y狀惡化前腰椎穿刺檢查，CSF細(xì)胞數(shù)也可能正常［14］?；颊逤SF涂片及培養(yǎng)都未能發(fā)現(xiàn)病原菌。腦電圖可能顯示腦病特征如雙側(cè)慢波。但這些對于AHLE沒有特異性。早期CT可正常，也可顯示廣泛的腦組織水腫以及白質(zhì)內(nèi)對稱性或非對稱性低密度灶，可以夾雜點(diǎn)狀高密度，考慮有小出血灶。在發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變方面，頭顱MRI優(yōu)于CT，因此早期需進(jìn)行MRI檢查。MRI的T1加權(quán)像表現(xiàn)為廣泛的腦組織水腫，單側(cè)或雙側(cè)后額部、顳葉或頂葉白質(zhì)的多發(fā)低密度灶，部分病灶可融合成片，從腦室周圍延伸至皮質(zhì)下白質(zhì)及灰白質(zhì)交界處，可有明顯的占位效應(yīng)，皮質(zhì)相對豁免，部分患者可有強(qiáng)化。MRI的T2加權(quán)像和FIair相對本病更敏感，可見雙側(cè)多灶性白質(zhì)高信號，還有報道為廣泛的高信號的白質(zhì)水腫內(nèi)有多發(fā)的斑點(diǎn)狀的低信號。GRE成像序列上可見點(diǎn)片狀低信號，提示不同階段的出血，但血腫罕見［4］。在AHLE早期，病灶彌散特性可以改變，常表現(xiàn)為彌散加權(quán)相(DWI)高信號和表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)低信號，表明水分子的擴(kuò)散限制［15］。有文獻(xiàn)［11］報道，在患者意識水平下降的數(shù)小時內(nèi)進(jìn)行頭顱MRI檢查未能發(fā)現(xiàn)DWI的變化，原因可能是檢查時間過早。病灶DWI異常信號的部位亦可不同: Mader等［15］報道AHLE患者頭顱MRI檢查DWI可見病灶所在雙側(cè)丘腦大部分區(qū)域和右側(cè)基底節(jié)區(qū)均表現(xiàn)高信號，而有文獻(xiàn)［16］報道僅在病變的周邊部分顯示高信號。擴(kuò)散異常可能是由于繼發(fā)于急性血管炎的細(xì)胞毒性水腫，這可能也是血管壁壞死引起出血的原因。磁敏感加權(quán)成像(SWI)是近年來發(fā)展起來的利用組織磁敏感性不同而成像的新技術(shù)，對于顯示靜脈血管、血液成分(如出血后各期代謝產(chǎn)物)、鈣化、鐵沉積等非常敏感。除了可以顯示常規(guī)T1加權(quán)和T2加權(quán)MRI可以顯示的片狀出血外，SWI還可以顯示無移位髓內(nèi)靜脈伴點(diǎn)狀出血，后者可以作為一種獨(dú)特的AHLE診斷線索。SWI這些發(fā)現(xiàn)與AHLE血管周圍的炎癥反應(yīng)和出血的病理特征是一致的。非移位的靜脈也有助于排除惡性腫瘤，后者存在占位效應(yīng)?？傊?，對于有相關(guān)臨床病史的患者，SWI有助于AHLE的快速診斷和及時治療［17］。腦大體活檢可見腦明顯腫脹，可有顳葉鉤回疝和小腦扁桃體疝的痕跡，灰白質(zhì)交界不清，腦白質(zhì)內(nèi)有多發(fā)的點(diǎn)狀出血。AHLE的病理特征是彌漫性出血性壞死，血管周圍的脫髓鞘，可見淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的明顯浸潤［18］。鏡下可見:①出血性壞死，常為球狀或環(huán)狀壞死，球狀灶中間為毛細(xì)血管，周圍為外滲的紅細(xì)胞。環(huán)狀出血則中央為小靜脈，在血管壁或周圍或多或少有纖維素滲出或壞死，即具有壞死性血管炎的表現(xiàn)。有的壞死區(qū)可無出血。斑點(diǎn)狀出血可融合成片，形成血腫。②靜脈周圍小膠質(zhì)細(xì)胞灶，表現(xiàn)為靜脈周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞增生。③血管周圍細(xì)胞浸潤，主要在毛細(xì)血管及微小動脈周圍有大量的白細(xì)胞浸潤，以中性粒細(xì)胞為主，形成袖套。血管周圍可發(fā)現(xiàn)脫髓鞘，但軸突往往正常。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多灶血管周圍脫髓鞘，軸突受影響相對較輕，有的伴隨出血和血管壁纖維素樣壞死，血管周圍炎性浸潤主要是巨噬細(xì)胞型［11］。但有文獻(xiàn)［19］報道，在AHLE腦組織靜脈和小靜脈周圍存在軸突損傷的標(biāo)記——β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)，特別是致死性AHLE存在大量的軸突損傷。免疫組化結(jié)果顯示有顯著的淋巴細(xì)胞浸潤，主要由CD3陽性T淋巴細(xì)胞組成［12］。

AHLE為一種急性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病，目前尚無廣泛采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)發(fā)病前有感染史或疫苗接種史，急性起病，出現(xiàn)高熱、進(jìn)行性意識障礙、偏癱或四肢癱、有時有癇性發(fā)作，結(jié)合CSF白細(xì)胞增多、以多核占優(yōu)勢、CSF糖正常且細(xì)菌涂片及培養(yǎng)陰性，以及頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)以大腦白質(zhì)受累為主的多發(fā)病灶，伴點(diǎn)狀或片狀出血可做出臨床診斷。病情進(jìn)行性加重，往往在數(shù)天內(nèi)死亡。早期正確診斷非常重要，以把握治療的時機(jī)。但患者的臨床表現(xiàn)不具特異性，病毒性腦炎、ADEM、化膿性腦膜腦炎、腦卒中、靜脈竇血栓形成等都可能有類似表現(xiàn)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌性感染雖然也可造成CSF多形核細(xì)胞增多［3］，但其CSF糖降低，且細(xì)菌涂片及培養(yǎng)多為陽性。單皰腦炎MRI檢查時?？砂l(fā)現(xiàn)顳葉內(nèi)側(cè)面的長T2病灶，而AHLE顳葉常不受累。且單皰腦炎患者的CSF中可以發(fā)現(xiàn)HSV-1抗體增高，可與AHLE相鑒別。腦卒中和靜脈竇血栓形成經(jīng)影像學(xué)檢查或CSF檢查都比較容易排除。AHLE與ADEM的鑒別有一定的困難，ADEM的前驅(qū)疾病或疫苗注射與發(fā)病中間往往有1～2周的潛伏期，而AHLE的發(fā)病則往往緊隨上呼吸道感染癥狀的出現(xiàn)，但也有1/4的患者可有數(shù)天的無癥狀期。ADEM外周血白細(xì)胞升高沒有AHLE顯著，CSF白細(xì)胞中淋巴細(xì)胞常占優(yōu)勢，而AHLE以多核白細(xì)胞占優(yōu)勢，此外MRI檢查ADEM缺乏AHLE常見的出血及明顯水腫。ADEM病理典型表現(xiàn)是腦白質(zhì)靜脈周圍區(qū)域多發(fā)的脫髓鞘;而AHLE的病理特征是彌漫性出血性壞死，血管周圍的脫髓鞘，可見淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞明顯浸潤。綜合上述幾點(diǎn)可鑒別AHLE和ADEM。病變累及腦干者還需與腦干腦炎相鑒別。腦干腦炎通常是李斯特菌性腦炎的一種特殊形式，見于免疫功能低下患者。且腦干腦炎血液培養(yǎng)可以發(fā)現(xiàn)革蘭陽性桿菌李斯特菌［20］。

2　AHLE的治療

AHLE的快速進(jìn)展常導(dǎo)致患者死亡，尤其是累及腦干等重要區(qū)域的嚴(yán)重AHLE存活幾率更低［12］。多數(shù)患者病程為1～11 d，從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到死亡平均為6 d。經(jīng)過積極治療會有部分患者存活，但多數(shù)有明顯的或嚴(yán)重的后遺癥，個別患者也可能恢復(fù)良好。因此急進(jìn)性腦白質(zhì)病變應(yīng)考慮到AHLE的可能，需給予積極治療并注意維持呼吸道通暢和電解質(zhì)平衡，并控制腦水腫和免疫抑制治療［10］。

目前，雖然還沒有大樣本隨機(jī)對照實驗確認(rèn)激素對急性脫髓鞘疾病的治療效果，但激素治療在美國仍被推薦使用，并作為Ⅲ級水平證據(jù)［21］。如果暴發(fā)性脫髓鞘疾病最初治療無效，應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)早期給予免疫抑制治療［22］。靜脈應(yīng)用甲強(qiáng)龍，常用劑量1 g/d，使用3～5 d。一些激素抵抗的腦炎患者的劑量可用到1 g/d，總劑量6～10 g，之后常需口服潑尼松1 mg/(kg·d)［23］。有報道［24］用大劑量的皮質(zhì)類固醇沖擊治療獲得成功的患者，其臨床癥狀明顯改善，MRI僅遺留少量含鐵血黃素沉積且水腫消失。文獻(xiàn)［16］報道1例AHLE患者，最初MRI發(fā)現(xiàn)左側(cè)丘腦和內(nèi)囊非出血性病灶，患者住院第23天出現(xiàn)發(fā)熱和意識障礙，頭顱MRI顯示額葉白質(zhì)和胼胝體膝部巨大占位樣病灶，伴嚴(yán)重水腫和微出血。經(jīng)過大劑量激素治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)，最終存活，僅遺留一些功能缺損。

若患者對激素治療沒有反應(yīng)，需要靜脈注射免疫球蛋白［10］。靜脈應(yīng)用免疫球蛋白對于嚴(yán)重激素抵抗的感染后腦炎患者可能有作用。激素抵抗患者的多發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損傷(89%)和脊髓炎(95%)患病率較高，常見于高齡患者，伴嚴(yán)重的首發(fā)癥狀和血腦屏障損傷。靜脈注射免疫球蛋白在治療結(jié)束前就開始出現(xiàn)有效的臨床改善。免疫球蛋白治療可改善運(yùn)動功能障礙［23］。也有文獻(xiàn)［3］報道AHLE患者經(jīng)血漿置換治療后存活且遺留較少的神經(jīng)功能缺損。還有病例提示聯(lián)合應(yīng)用激素、外科治療、血漿置換可以改善患者預(yù)后，患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，顱壓升高后行開顱減壓術(shù)?；颊咴诎l(fā)病后11 d處于失代償狀態(tài)下開始血漿置換。該患者共進(jìn)行了10次血漿置換，在血漿置換的第4天，患者成功拔管?；颊哐獫{置換后21 d，肌力基本恢復(fù)正常。4個月后患者可以正常工作。有研究［7］發(fā)現(xiàn)用類固醇、免疫球蛋白和IL-1受體拮抗劑阿那白滯素最終可改善患者臨床狀況，因此建議用阿那白滯素作為這種疾病重要的輔助治療。

綜上所述，對于病情快速惡化(很快出現(xiàn)高熱、意識障礙、偏癱或四肢癱、癇性發(fā)作等)，腦脊液中性粒細(xì)胞明顯升高、糖正常，頭顱MRI可見大腦白質(zhì)受累為主的多發(fā)病灶且伴點(diǎn)狀或片狀出血的患者，應(yīng)高度懷疑AHLE，必要時行腦活檢。積極治療包括降低顱內(nèi)壓，聯(lián)合應(yīng)用激素、免疫球蛋白、血漿置換，同時注意維持呼吸道通暢、電解質(zhì)平衡等綜合治療。AHLE作為ADEM的暴發(fā)型，病情兇險，預(yù)后差，然而經(jīng)過積極的治療部分患者仍可恢復(fù)，因此早期正確診斷和治療尤其重要。

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文章編號:1002-266X(2015) 19-0095-04

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R742

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.037