輸尿管長段缺損的替代材料研究進展

摘要:輸尿管長段缺損的修復與重建一直是較為棘手的問題，臨床上治療方法繁多。尋求合適的替代材料治療輸尿管長段缺損，是泌尿外科的研究重點。長段輸尿管的替代和重建應首選自體組織，尤其是膀胱尿路上皮。在無法應用膀胱尿路上皮替代的情況下才考慮其他組織，如回腸、闌尾、大網(wǎng)膜、靜脈、膀胱—腎盂瓣和組織工程材料，臨床應用時需考慮各種輸尿管替代材料的優(yōu)缺點。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．044

輸尿管長段缺損是指輸尿管缺損長度≥5 cm的缺損，大多由于輸尿管先天畸形、損傷(包括醫(yī)源性損傷)、炎癥、腫瘤或腹膜后纖維化等原因造成，需行輸尿管替代手術以恢復其結構和功能的完整性。雖然近年來國內(nèi)外學者一直致力于尋找一種最佳的手術方案和理想的替代材料，但其治療仍是泌尿外科的棘手難題之一。長段輸尿管的替代和重建應首選自體組織，尤其是膀胱尿路上皮;在無法應用膀胱尿路上皮替代的情況下，才考慮其他組織，如回腸、闌尾、大網(wǎng)膜、靜脈、膀胱—腎盂瓣和組織工程材料等。本文就各種輸尿管替代材料的優(yōu)缺點作一綜述。

1　腸管

1．1　回腸　1906年，荷蘭的Schoemaker報道了第

1例應用回腸替代輸尿管手術治療的女性泌尿系結核患者。1958年，Himan等在犬的模型上研究回腸替代輸尿管術的生理和代謝影響，其后該技術在臨床上得到了進一步完善，并有一系列臨床和基礎研究對回腸代輸尿管術進行了評價，迄今國內(nèi)外仍有較多的臨床應用文獻報道 ［1～4］。隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展和腹腔鏡技術在泌尿外科中的應用，腹腔鏡回腸代輸尿管術在臨床得以開展 ［5，6］。近年來，機器人操作也逐漸應用于臨床 ［7］，與傳統(tǒng)的開放手術相比，具有創(chuàng)傷小、術后尿瘺發(fā)生率低、住院時間短等優(yōu)點。

回腸代輸尿管術需嚴格掌握其適應證，一般是在輸尿管廣泛病變，無法用其他更好的方法修復時才考慮行此術式。術前需積極抗感染治療，糾正水電解質(zhì)失衡和酸堿平衡紊亂。嚴重腎積水者常需先行腎造瘺術充分引流，減輕尿路感染和酸中毒。術后由于尿液在回腸內(nèi)吸收及本身腎功能不全，易出現(xiàn)高氯性酸中毒。同時，感染也可加重酸中毒和腸粘連，造成吻合口狹窄或梗阻，進一步導致腎功能的損害。減少吻合口狹窄或瘺、防止尿液反流和尿路感染是回腸代輸尿管術成功的關鍵，為了克服經(jīng)典的回腸代輸尿管術的缺點，曹正國 ［2］、徐月敏等 ［8］均對此術式進行了一些改良，取得滿意效果。改良后的回腸和腎盂或腎盞最低位的側(cè)側(cè)吻合，吻合口張力明顯小于以往的端端吻合;并且相對以往的端側(cè)吻合，側(cè)側(cè)吻合具有一定的阻力，因而減少了逆流壓力。楊建軍等 ［9］根據(jù)國外文獻對帶蒂回腸替代長段輸尿管缺損進行了動物實驗研究，其方法是將腸管在系膜對側(cè)切開，保留系膜以維持腸管的血供，然后將腸管縱行縫合重新形成管道，利用腸管的管徑替代輸尿管。這樣手術所需的腸管長度較經(jīng)典的回腸輸尿管術短，且重建后的輸尿管管腔接近正常生理情況，因此較少引起代謝紊亂等問題。目前，這種新的手術方法仍有待大宗的臨床病例進一步研究。

1．2　闌尾　用闌尾替代和重建輸尿管，手術創(chuàng)傷小、操作較簡單，但由于其解剖位置的關系，闌尾多用于替代右側(cè)輸尿管，因此該術式也存在一定局限性 ［10］。蘇順業(yè)等 ［11］在Indiana膀胱術中應用原位闌尾修復左側(cè)長段輸尿管缺損，4例患者經(jīng)過12～30個月的隨訪，效果良好。隨著顯微外科技術的發(fā)展，采用帶血管蒂闌尾同大網(wǎng)膜血管吻合，通過改變闌尾的血供途徑大大增加了闌尾的活動度，可使闌尾被無張力移至輸尿管各段，從而彌補了不切斷闌尾系膜會導致游離度小的局限性。

應用闌尾替代輸尿管有以下優(yōu)點:①從解剖、生理上優(yōu)于腸代輸尿管;②管徑與輸尿管相近，能夠維持尿液通暢，無需修剪;③手術操作簡單，吻合容易;④無吸收功能，不會引起水電解質(zhì)紊亂;⑤術中不切開膀胱及壁內(nèi)段輸尿管，不會發(fā)生輸尿管反流。缺點:①闌尾分泌黏液，易導致感染及結石形成;②闌尾代輸尿管的方法在術前不能確定，需術中探查證實闌尾位置無變異、其系膜足夠長，能使闌尾轉(zhuǎn)移至后腹膜且無張力，同時要求缺損段輸尿管長度小于闌尾長度。闌尾替代輸尿管術有較多優(yōu)點，是一種較好的手術方法，尤其適用于右側(cè)中下段長段狹窄或缺損段輸尿管的修復治療。

總之，應用腸管替代輸尿管因其取材方便、療效肯定，目前在臨床上應用較多，且技術已較為成熟。Obaidah等 ［12］的研究認為，兒童接受輸尿管替代治療應該考慮小腸或闌尾作為Montix管來替代輸尿管小段缺損。相對而言，選用乙狀結腸替代輸尿管的手術較少，鮮有報道 ［13，14］。

2　大網(wǎng)膜

人體大網(wǎng)膜面積較大，且質(zhì)地柔韌，血管網(wǎng)和淋巴網(wǎng)豐富，更適合作為輸尿管支撐替代材料。大網(wǎng)膜在一定刺激下有形成血管組織的趨勢，易和其他組織粘連，迅速吸收炎性滲出液;早期便與覆蓋區(qū)發(fā)生血管溝通，通過與吻合口局部組織快速建立側(cè)支循環(huán)，增加血液供應，促進愈合。同時大網(wǎng)膜內(nèi)具有大量巨噬細胞和纖維細胞，在有刺激的條件下能聚集起來，形成游離的組織細胞。

影響輸尿管損傷愈合的重要因素是血供，如何恢復輸尿管血供是促進輸尿管損傷修復的重要途徑。有臨床報道，帶蒂大網(wǎng)膜包裹輸尿管吻合口能迅速與吻合口周圍粘連，減少尿液滲漏，有效預防輸尿管吻合口瘺 ［15］。蔡育彬等 ［16］研究表明，采用帶蒂大網(wǎng)膜包裹嚴重損傷的輸尿管，可能通過促進血管再生、恢復損傷處血供而促進對嚴重輸尿管損傷的修復。近年來也有應用帶蒂大網(wǎng)膜包裹雙J管治療輸尿管狹窄及部分缺損的臨床報道，證實大網(wǎng)膜在輸尿管替代治療中具有很強的吸收能力、抗感染和抗組織反應作用，同時具有較高的血運和血管再生功能 ［17］。

3　靜脈

靜脈代替輸尿管的優(yōu)點是管腔通暢、粗細可選擇，內(nèi)膜的靜脈瓣可起到防止尿液反流的作用，且取材方便，不存在排異問題。張英杰等 ［18］動物實驗研究結果證明，靜脈替代輸尿管在動物上是可行的，對長度在3．0 cm以下的缺損段，靜脈替代輸尿管可完全成活，4周后和正常輸尿管基本相同。缺損段為3．0～5．0 cm，雖靜脈不能成活，但在支架管的引流支撐下，輸尿管組織細胞沿靜脈管壁再生，最終形成完全與輸尿管組織成分相同的輸尿管器官。但對于較長的缺損，效果不理想。

4　膀胱—腎盂瓣

1894　年，Boari等提出膀胱肌瓣卷管法輸尿管下段成形術(即Borai肌瓣卷管法)，并在獵狗身上成功實施; 1930年Baidin等首次將該術式用于人體，主要用于骨盆邊緣以下或下1/3段輸尿管的替代。由于膀胱肌瓣輸尿管替代術不需要在瘢痕組織中分離輸尿管，減少了對輸尿管血運的破壞，且吻合口處張力小、血運好，可最大程度地減少吻合口狹窄及尿瘺等并發(fā)癥的發(fā)生。并且該術式利用自體泌尿組織，從組織相容性和生理功能上較其他方法更合理，避免了非泌尿組織替代引起的并發(fā)癥，因此成為中下段輸尿管缺損修復重建的理想方法之一。

膀胱肌瓣可用于替代輸尿管長段(10～15 cm)缺損，國內(nèi)有采用腎游離下降固定+膀胱肌瓣修復長段輸尿管缺損的報道，取螺旋狀膀胱肌瓣可使修復長度大于20 cm ［19～21］。王強等 ［22］報道了1例膀胱肌瓣法替代左側(cè)全程輸尿管缺損，替代輸尿管長度達25 cm，隨訪6個月效果滿意。在膀胱肌瓣替代輸尿管的過程中，需考慮切取膀胱肌瓣的長度、血供、術后膀胱容量的恢復及尿液反流對腎功能的影響。其要點在于:①盡量縮短輸尿管斷端到膀胱的距離，可酌情加用膀胱腰大肌懸吊術及腎游離下降固定術，盡量將膀胱拉向患側(cè)，同時注意無張力吻合;②膀胱肌瓣的設計與裁剪要保證血供，保留完整的膀胱上動脈及其分支，肌瓣基底部要寬，靠近膀胱角，呈倒錐形裁剪;③輸尿管斷端應包埋在肌瓣管內(nèi)吻合，以起到抗反流作用;④利用腹膜外脂肪或帶蒂大網(wǎng)膜覆蓋的方法，可促進重建輸尿管的成活。

國內(nèi)亦有利用旋轉(zhuǎn)帶蒂腎盂瓣行輸尿管擴大成形術治療上段輸尿管長段狹窄的報道 ［23］，由于嚴重的腎積水，腎盂瓣長度足夠替代狹窄的輸尿管，從臨床角度上解決了輸尿管狹窄太長而無法直接進行狹窄段切除成形的問題，同時翻轉(zhuǎn)的腎盂瓣血供良好。從解剖學角度，腎盂瓣輸尿管側(cè)側(cè)吻合有效擴大狹窄段輸尿管，從而有效防止輸尿管再狹窄的發(fā)生。且腎盂壁瓣擴大成形的上段輸尿管形成一圓錐狀，無成角畸形。

5　組織工程和生物材料

5．1　組織工程學材料　組織工程可以模擬并替代缺損組織，促進組織再生，重建受損組織的原始形態(tài)結構及功能 ［24］。理想的輸尿管替代材料應具備以下條件:①與正常輸尿管組織結構近似;②與宿主輸尿管蠕動節(jié)律一致，以抗反流;③充足的血供營養(yǎng)新生輸尿管，以防術后穿孔、壞死;④無尿液滲漏，不被吸收;⑤不引起免疫反應;⑥無結石形成;⑦操作簡便可行;⑧吻合口處不易形成狹窄;⑨有正常神經(jīng)再生及靈敏的藥理學反應。與傳統(tǒng)自體組織相比，組織工程學材料更容易滿足上述要求。

為解決長段輸尿管重建，國內(nèi)外學者開始嘗試種植細胞的支架。用來作為種子細胞的成體細胞主要包括尿路上皮細胞(包括膀胱上皮細胞、輸尿管上皮細胞)、尿路平滑肌細胞以及其他細胞(如口腔黏膜細胞、皮膚真皮組織等)。El-Hakim等 ［25］將尿路上皮細胞種植于犬的輸尿管去細胞基質(zhì)與豬的小腸黏膜下層(SIS)上，管狀替代4～5 cm的輸尿管缺損。結果種植的移植物攣縮纖維化，導致腎嚴重積水，考慮異體的SIS具有免疫原性，容易誘發(fā)排斥反應，這可能是移植物收縮導致實驗失敗的一個重要原因。Magnan等 ［26］采用自體皮膚真皮纖維母細胞制成管狀自體細胞及細胞外基質(zhì)的支架，支架上再種植自體尿路上皮細胞，在體外成功構建了種植細胞的組織工程輸尿管，但有待于進一步的體內(nèi)植入實驗驗證。間充質(zhì)干細胞具有多向分化及快速增殖潛能，Jack等 ［27］使用人脂肪干細胞作為種子細胞，成功構建了組織工程膀胱平滑肌組織并植入裸大鼠體內(nèi)，進一步證實了干細胞構建尿道組織的可能性。

組織工程輸尿管支架材料不僅可以進行組織替代，而且是促進機體再生自體組織能力的基礎;其在輸尿管重建中起到人工細胞外基質(zhì)的作用，可替代自體組織細胞外基質(zhì)的生物及機械功能，并且便于區(qū)域化傳遞細胞或生物活性因子到體內(nèi)需要的位置，為新組織的形成構建特定結構的三維空間，并引導新生組織特定功能的形成。天然—人工復合材料、人工合成可降解支架及納米支架材料等具有易塑型，可通過改變晶體形狀調(diào)節(jié)降解速率，通過熱塑改變形狀、孔徑，但其組織相容性差，可引起不同程度炎癥反應。研究表明，聚乳酸材料具有良好的生物相容性，可制備輸尿管組織工程支架，并應用于修復輸尿管創(chuàng)傷治療中 ［28］。其他用于輸尿管組織工程的天然—人工復合支架材料、納米纖維材料以及自體真皮合成支架材料等 ［29，30］，均具有較好的生物相容性及機械性能，為輸尿管組織工程重建提供了新的材料來源。

5．2　生物材料　有學者嘗試采用異種異體生物組織材料作為輸尿管替代物，如異體膀胱、羊膜、心包膜、硬脊膜、硬腦膜、去表皮的皮膚組織及異體輸尿管等，但因排斥反應、鈣化、替代物膨出、變性和漏尿而失敗。Koziak等 ［31］利用羊膜移植治療大段輸尿管缺損，8例缺損約5．5 cm的患者輸尿管術后檢查發(fā)現(xiàn)管腔通暢，長期隨訪只有1例再發(fā)狹窄，但還未應用于臨床。

長段輸尿管缺損的修復材料和方法多樣，目前輸尿管組織工程的研究還處于試驗階段，利用干細胞進行組織工程輸尿管重建為輸尿管組織工程的種子細胞來源提供了新選擇，再生輸尿管的血管化仍是目前研究的關鍵問題。各種材料替代輸尿管能否完全恢復輸尿管的蠕動功能尚需進一步的研究，輸尿管平滑肌及神經(jīng)纖維再生的規(guī)律及調(diào)控其再生的各種因素和作用機制也有待進一步研究。輸尿管替代材料都有其優(yōu)缺點和局限性，但有些已經(jīng)顯示出良好的應用前景，隨著組織工程技術、材料科學、細胞學的發(fā)展以及臨床術式的不斷改進，必將為輸尿管替代和修復重建提供更理想的治療方法。