重型顱腦創(chuàng)傷繼發(fā)應(yīng)激性潰瘍的機(jī)制及治療研究進(jìn)展

摘要:應(yīng)激性潰瘍(SU)是重型顱腦創(chuàng)傷(sTBI)常見(jiàn)并發(fā)癥之一，對(duì)患者存在致命威脅。目前，sTBI繼發(fā)SU的西醫(yī)病機(jī)是神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胃黏膜保護(hù)屏障功能減弱等，但治療藥物比較局限，有些藥物甚至?xí)a(chǎn)生并發(fā)癥;而中醫(yī)方面，單味中藥及湯劑治療sTBI繼發(fā)SU的機(jī)制研究不夠深入，診療標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，但臨床報(bào)道的有效率較高。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療sTBI繼發(fā)SU可互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，有助于提高臨床療效。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．042

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目(11102235) ;天津市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(12JCZDJC24100) ;天津市科技支撐計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(14CZDGX00500) ;天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目(2013KZ134) ;武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院種子基金項(xiàng)目(FYM201432)。

通信作者:涂悅，E-mail: ytumail@ vip．126．com

隨著社會(huì)中交通事故、建筑工傷及暴力犯罪等致傷事件的增加，重型顱腦創(chuàng)傷(sTBI)成為全球主要關(guān)注的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。應(yīng)激性潰瘍(SU) 是sTBI的常見(jiàn)并發(fā)癥，是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生急性消化道糜爛、潰瘍等，甚至出現(xiàn)消化道出血、穿孔，有效防治SU是提高sTBI患者救治成功率的重要方法 ［1，2］。西醫(yī)治療sTBI繼發(fā)SU具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，而近年來(lái)中醫(yī)在其機(jī)制和治療方面也取得了巨大進(jìn)步。因此，本文分別從中醫(yī)、西醫(yī)角度對(duì)sTBI繼發(fā)SU的機(jī)制和治療進(jìn)展作一綜述。

1　SU繼發(fā)sTBI的機(jī)制

1．1　西醫(yī)機(jī)制

1．1．1　下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸　sTBI后應(yīng)激狀態(tài)下分泌糖皮質(zhì)激素，可增加胃酸、胃蛋白酶分泌，并減少胃黏液、HCO － 3的合成，同時(shí)抑制上皮細(xì)胞再生。應(yīng)激狀態(tài)下交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活，患者血液中兒茶酚胺水平升高，血管收縮導(dǎo)致胃黏膜血流量減少而缺血缺氧。迷走神經(jīng)興奮刺激乙酰膽堿分泌，而乙酰膽堿誘導(dǎo)胃壁細(xì)胞上的M 3受體，進(jìn)而激活第二信使來(lái)誘發(fā)IP 3/Ca 2 +使H +-K +-ATP泵開放，增加了胃酸的產(chǎn)生 ［3］。

1．1．2　低灌注/再灌注損傷　胃腸黏膜潰瘍損傷與胃腸血流量、氧輸送以及碳酸氫鹽的減少有關(guān)，黏膜屏障的滲透性破壞使H +反向彌散，與胃蛋白酶共同作用損害黏膜和上皮細(xì)胞。內(nèi)臟血流灌注不足導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)功能下降，延遲了酸性物質(zhì)從胃內(nèi)的清除，從而增加潰瘍的發(fā)生幾率 ［4］。動(dòng)物研究已經(jīng)證明，內(nèi)臟低灌注和胃黏膜損傷與低血壓、胃酸分泌增加以及再灌注程度密切相關(guān)。局部組織發(fā)生長(zhǎng)時(shí)間的低灌注，即使恢復(fù)血流，一氧化氮合成酶(iNOS)的增加也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，加重炎性反應(yīng)。許多基礎(chǔ)研究表明，在內(nèi)臟小動(dòng)脈血管收縮的情況下，快速液體復(fù)蘇能加速多臟器功能衰竭 ［5］。

1．1．3　環(huán)氧化酶2通道　內(nèi)源性NO和內(nèi)皮素1的產(chǎn)生以及氧化應(yīng)激是黏膜損傷發(fā)生的關(guān)鍵因素 ［5］。在小鼠模型中已經(jīng)證明，iNOS可通過(guò)多項(xiàng)機(jī)制產(chǎn)生保護(hù)胃黏膜和促潰瘍的雙向作用，缺血/再灌注刺激iNOS生成，通過(guò)NO衍生的活性化合物誘導(dǎo)缺血氧化應(yīng)激反應(yīng) ［6］。另有研究顯示，環(huán)氧化酶2通道產(chǎn)生的前列腺素在黏膜損傷中具有保護(hù)和治愈胃黏膜的作用 ［7］。

1．1．4　氧化應(yīng)激反應(yīng)　動(dòng)物研究證明，在冷束縛應(yīng)激下氧化應(yīng)激和黏膜損傷程度之間存在正相關(guān)性。別嘌醇對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)具有抑制作用，在局部缺血情況下能顯著減輕胃黏膜損傷。最新研究表明，活化氧反應(yīng)敏感的轉(zhuǎn)錄因子(如核因子κB)和絲裂原活化蛋白激酶(如p38蛋白)可以通過(guò)調(diào)節(jié)異常的促炎細(xì)胞因子來(lái)調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng) ［3］。

1．2　中醫(yī)病機(jī)　脾胃學(xué)說(shuō)是中醫(yī)臟象學(xué)說(shuō)的重要組成部分，SU屬中醫(yī)脾虛、胃虛、胃痛、反胃及腹痛等范疇，即《靈樞·脹論》所言“胃脹者，腹?jié)M，胃脘痛” ［8］。胃腑氣機(jī)不通導(dǎo)致氣滯進(jìn)一步“胃氣餒而化熱”，灼傷脈絡(luò)引起后續(xù)出血等臨床癥狀。因此，中醫(yī)病機(jī)為氣機(jī)失調(diào)、損傷臟腑、耗傷精血，其中氣機(jī)失調(diào)是基礎(chǔ) ［9］。也有學(xué)者認(rèn)為“腑氣不通，痰濁停聚”是SU的基本病機(jī)。另有些學(xué)者認(rèn)為，脾胃損傷、清陽(yáng)不升、陰火郁結(jié)是SU的基本病機(jī)。國(guó)內(nèi)學(xué)者認(rèn)為，SU具有由氣及血，由實(shí)轉(zhuǎn)虛、寒熱轉(zhuǎn)化或寒化傷陽(yáng)或熱化傷陰等病機(jī)特點(diǎn) ［10］。SU實(shí)為本虛標(biāo)實(shí)、血瘀、氣滯、濕熱等邪實(shí)兼夾并現(xiàn)，然標(biāo)實(shí)終因中虛而生，必以脾胃虛弱為本。SU出血后淤血積于體內(nèi)阻礙新血再生，不僅出血不易停止，反而會(huì)加重出血，臨床以嘔吐夾有紫暗血塊、血便等癥狀為主，治療強(qiáng)調(diào)以止血不留瘀、化瘀不動(dòng)血、止血化瘀、泄熱通下為法。

2　SU繼發(fā)sTBI的治療

2．1　西醫(yī)治療

2．1．1　質(zhì)子泵抑制劑與H 2受體拮抗劑　質(zhì)子泵抑制劑和H 2受體拮抗劑均能預(yù)防重癥患者的上消化道出血。其中，質(zhì)子泵抑制劑能選擇性與壁細(xì)胞上的H +-K +-ATP酶結(jié)合，阻斷胃酸分泌;其次，抑酸后的負(fù)反饋?zhàn)饔每梢鸶呶该谒匮Y，增加胃黏膜血流量，加快應(yīng)激性潰瘍的愈合。臨床證明，質(zhì)子泵抑制劑比H 2受體拮抗劑更能有效防止上消化道出血。H 2受體拮抗劑能抑制細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，干擾抗菌活性，并能引起低血壓和血小板減少。雖然臨床試驗(yàn)顯示，法莫替丁治療SU的胃內(nèi)pH值要高于蘭索拉唑，兩種藥物在用藥3 d內(nèi)對(duì)胃酸分泌具有相同的抑制作用;導(dǎo)致黏膜損傷和血小板減少的發(fā)生率比較，也沒(méi)有差異性。但也有研究表明，質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致血小板減少癥要少于H 2受體拮抗劑，質(zhì)子泵抑制劑可能降低氯吡格雷的抗血小板作用，尤其是當(dāng)與阿司匹林聯(lián)用時(shí)，此臨床結(jié)果仍待觀察 ［11，12］。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，防治SU時(shí)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與H 2受體拮抗劑，可并發(fā)導(dǎo)致腹瀉，增加其病死率 ［13］。

2．1．2　胃黏膜保護(hù)劑　硫糖鋁是蔗糖硫酸鋁合物，可增加黏度黏蛋白水平，并增加胃黏膜血流量，刺激前列腺素分泌，同時(shí)具有保護(hù)黏膜增殖區(qū)、促進(jìn)黏膜再生以及殺菌等作用。有研究表明，硫糖鋁比H 2受體拮抗劑在預(yù)防上消化道出血方面效果更好 ［1］。

2．1．3　腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)　sTBI后機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，傷后持續(xù)2周的低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可明顯增加患者的病死率。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可以刺激胃腸蠕動(dòng)，增加胃黏膜血流量，修復(fù)及改善腸道免疫功能，減少因腸內(nèi)電解質(zhì)代謝紊亂帶來(lái)的組織水腫變化。早期24 h內(nèi)足熱量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可有效降低sTBI患者SU的發(fā)生，腦外傷后腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不僅可以防治黏膜缺血，還可以減少酸抑制劑治療劑量，減少并發(fā)癥的發(fā)生，并降低醫(yī)療成本 ［3］。研究表明，SU患者接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和酸抑制劑聯(lián)合治療后并不能完全減少胃腸黏膜出血的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療并加入酸抑制劑時(shí)，增加醫(yī)院獲得性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致病死率的升高 ［14］。

2．1．4　烏司他丁　烏司他丁是一種從人尿中分離純化的蛋白酶抑制劑，能抑制糜蛋白酶、胰蛋白酶、組織蛋白酶等多種水解酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥介質(zhì)的釋放。國(guó)內(nèi)學(xué)者臨床研究證實(shí) ［15］，對(duì)照組給予洛賽克針(奧美拉唑)或者泮托拉唑，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁，兩組療效比較具有顯著差異。烏司他丁在sTBI繼發(fā)SU患者的治療中起到止血作用，具有較好的臨床使用價(jià)值 ［16］。

2．1．5　其他　褪黑素(MT)參與抗氧化系統(tǒng)，防止細(xì)胞產(chǎn)生氧化損傷，能對(duì)SU有一定的保護(hù)作用 ［17］。生長(zhǎng)抑素 ［18］對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用，能降低胃黏膜血流量，抑制胃腸道黏膜上皮細(xì)胞生長(zhǎng)。熱休克蛋白70(HSP-70)是HSP家族中的一種，能增加胃黏膜細(xì)胞對(duì)抗應(yīng)激原的能力，從而有效防止SU的發(fā)生 ［19］。

2．2　中醫(yī)治療　①大黃:味苦、性寒，具有涼血活血去瘀、清熱止血之效。不僅對(duì)胃酸分泌有一定抑制作用，還可降低胃蛋白酶活性，對(duì)應(yīng)激引起的自主神經(jīng)紊亂有一定調(diào)節(jié)作用。此外，大黃具有清除腸內(nèi)腐敗物質(zhì)和毒素、促進(jìn)胃腸道新陳代謝的作用 ［20］。②白芨:具有收斂止血與消腫生肌作用，可有效保護(hù)鹽酸引起的大鼠胃黏膜損傷，增強(qiáng)黏膜防御功能，白芨灌胃在中樞性SU的治療中有預(yù)防作用 ［11］。③目前多項(xiàng)研究表明，地榆、丹參、銀杏葉均具有抗炎殺菌、增強(qiáng)機(jī)體抵抗力、改善缺血再灌注損傷以及延緩胃腸功能障礙的作用 ［12］。④國(guó)內(nèi)學(xué)者報(bào)道，將生大黃粉、白芨、地榆聯(lián)合加溫開水灌胃治療SU的效果顯著 ［23，24］。

2．3　中西醫(yī)結(jié)合治療?、兖鲅杞j(luò)型:治以活血通絡(luò)、理氣和胃。有學(xué)者在西醫(yī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用自制和胃湯而取得較好療效 ［25］，其中田七、旱蓮草、制半夏、黃連、厚樸具有止血、凝血、消腫及生肌等作用。和胃湯與胃黏膜保護(hù)藥聯(lián)合應(yīng)用，不僅發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)起到了抑制潰瘍的作用。②氣滯血瘀型:治以行氣止痛、活血化瘀、收斂制酸。以小柴胡湯和丹參飲進(jìn)行加減，疏利三焦氣機(jī)兼和胃氣，丹參飲行氣止痛、活血化瘀，方中柴胡對(duì)胃黏膜損傷有保護(hù)作用。③痰濁停聚型:消痰通腑方從痰隨氣結(jié)、開氣即以通痰的角度出發(fā)，由二陳湯和小承氣湯加減化裁而成，其中二陳湯對(duì)慢性胃炎等胃部疾病有促進(jìn)炎癥吸收的作用 ［17］。該方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，組方考究，臨床療效明顯。④脾虛血瘀型:參七白芨湯在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上能顯著降低SU患者的胃泌素水平，降低胃酸PH值，促進(jìn)胃腸功能，其有效率顯著高于對(duì)照組 ［26］。香砂六君子丸能增強(qiáng)胃黏膜血流，增強(qiáng)胃黏液—碳酸氫鹽屏障功能。⑤此外，云南白藥能增加血小板活化，加速凝血酶的生成，同時(shí)能促進(jìn)胃黏膜血管內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生成 ［27］。穴位針灸“足三里”對(duì)胃黏膜損傷具有好的療效，但機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，目前sTBI繼發(fā)SU的西醫(yī)病機(jī)是神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胃黏膜保護(hù)屏障功能減弱等，但治療藥物比較局限，有些藥物甚至?xí)a(chǎn)生并發(fā)癥;而中醫(yī)方面，單味中藥及湯劑治療sTBI繼發(fā)SU的機(jī)制研究不夠深入，診療標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，但臨床報(bào)道的有效率較高。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療sTBI繼發(fā)SU可互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，有助于提高臨床療效。