小細(xì)胞肺癌并發(fā)異位促腎上腺皮質(zhì)激素綜合征1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘要:目的總結(jié)小細(xì)胞肺癌(SCLC)并發(fā)異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征(EAS)的臨床特點(diǎn)。方法報(bào)告1例SCLC經(jīng)多周期化療后并發(fā)EAS，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧分析。結(jié)果患者女，67歲，確診右肺SCLC 18個(gè)月;化療12個(gè)周期后繼發(fā)淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移，出現(xiàn)頸部及胸部皮膚黑色素沉著，血漿ACTH、皮質(zhì)醇水平明顯增高，超過(guò)上限值并且節(jié)律紊亂，頑固性低血鉀，地塞米松抑制試驗(yàn)不能被抑制;垂體MRI未見(jiàn)明顯異常，腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增粗。因惡性腫瘤晚期，家屬放棄治療自動(dòng)出院。結(jié)論EAS診斷困難，預(yù)后較差;合并低鉀血癥、高血壓、糖尿病，血漿ACTH、皮質(zhì)醇顯著升高有助于診斷。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．040

通信作者:王肅，E-mail: wsrealm@126．com

異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)綜合征(EAS)是由Brown ［1］于1928年首次報(bào)道。EAS占所有庫(kù)欣綜合征的15%～20% ［2］。本研究報(bào)道1例小細(xì)胞肺癌(SCLC)經(jīng)多周期化療后出現(xiàn)EAS，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加深對(duì)其的認(rèn)識(shí)。

1　病例資料

患者女，67歲。因右肺SCLC 18個(gè)月，頸部及胸部皮膚黑色素沉著6個(gè)月，于2013年12月24日入院。18個(gè)月前患者于天津市腫瘤醫(yī)院經(jīng)支氣管鏡取活檢病理確診為右肺SCLC，住院期間測(cè)血鉀4．3 mmol/L。先后于天津市腫瘤醫(yī)院及我院化療12個(gè)周期，繼發(fā)淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移，監(jiān)測(cè)血鉀3．9～4．5 mmol/L; 6個(gè)月前頸部及胸部皮膚逐漸出現(xiàn)黑色素沉著。既往糖尿病史8 a。體檢: T 36．7℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 120/80 mmHg。頸部及胸部皮膚黑色素沉著，無(wú)滿(mǎn)月臉、向心性肥胖、紫紋及多血質(zhì)面容?？崭寡?．56 mmol/L，糖化血紅蛋白7．3%;血白細(xì)胞6．317×10 9/L，中性粒細(xì)胞占94．39%;血鈉141．8 mmol/L，鉀1．43 mmol/L，氯94．8 mmol/L;血?dú)夥治鰌H 7．602，堿剩余17．3 mmol/L。血漿ACTH 579 pg/mL，8: 00、16: 00及24: 00皮質(zhì)醇均＞50 μg/dL; 2 mg及8 mg地塞米松抑制試驗(yàn)，次日皮質(zhì)醇均＞50 μg/dL;血醛固酮正常。甲狀腺功能:血游離三碘甲腺原氨酸1．99 pmol/L，血游離甲狀腺素8．7 pmol/L，靈敏促甲狀腺素(TSH) 0．2 mIU/L。性腺功能:卵泡刺激素0．652 U/L，黃體生成素0．115 U/L，催乳素13．8 ng/mL。腫瘤系列:癌胚抗原9．75 ng/mL，神經(jīng)元特異性醇化酶9．92 ng/mL，非SCLC相關(guān)抗原6．95 ng/mL。垂體MRI未見(jiàn)明顯異常，腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增粗。診斷:右肺SCLC，EAS，淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤，骨繼發(fā)惡性腫瘤。已出現(xiàn)淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移，不考慮手術(shù)切除病灶;嚴(yán)重低鉀血癥、堿中毒，給予大量靜脈及口服補(bǔ)鉀，血鉀升至3．48 mmol/L。因惡性腫瘤晚期，家屬放棄治療自動(dòng)出院。

2　討論

EAS是指垂體以外的組織分泌ACTH或其他阿片—促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)衍生肽，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，使之分泌過(guò)量腎上腺皮質(zhì)激素，尤其是糖皮質(zhì)激素，導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征的發(fā)生。尋找分泌ACTH的異位病灶較為困難，最常見(jiàn)于SCLC，其次為胸腺瘤、胸腺類(lèi)癌、胰島腫瘤和支氣管類(lèi)癌，偶見(jiàn)于甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃腸道腫瘤、性腺腫瘤、前列腺癌及化學(xué)感受器瘤 ［3～6］。

本例患者右肺SCLC確診18個(gè)月，出現(xiàn)淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移，有頸部及胸部皮膚黑色素沉著，血漿ACTH、皮質(zhì)醇水平明顯增高，超過(guò)上限值并且節(jié)律紊亂，頑固性低血鉀，地塞米松抑制試驗(yàn)不能被抑制，垂體MRI未見(jiàn)明顯異常，腎上腺CT示雙側(cè)腎上腺增粗，提示EAS。雙側(cè)巖下竇采血是一種特異性及敏感性都很高的試驗(yàn)，是庫(kù)欣綜合征和EAS最有效的鑒別方法 ［7］，但限于本院條件未行此項(xiàng)檢查。

Shepherd等 ［8］報(bào)告，500例SCLC患者中23例(4．5%)有庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)，其中13例在肺癌診斷時(shí)即有，10例于化療后再次復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征。Satoh等 ［9］研究發(fā)現(xiàn)，SCLC引起的EAS是由于SCLC發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞通過(guò)旁分泌機(jī)制分泌大量ACTH致腎上腺轉(zhuǎn)移癌及其鄰近部位分泌大量皮質(zhì)醇。Calbo等 ［10］在小鼠動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，SCLC是由高侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、中等侵襲性和非侵襲性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等多種細(xì)胞譜系組成，分泌ACTH的SCLC的化學(xué)抗性可能與化療過(guò)程中細(xì)胞周期的細(xì)胞捕獲有關(guān)。Suyama等 ［11］報(bào)道，多數(shù)SCLC患者是在肺癌化療過(guò)程中逐漸出現(xiàn)典型的庫(kù)欣綜合征表現(xiàn)的，推斷可能在化療過(guò)程中逐漸產(chǎn)生分泌ACTH的抗化療細(xì)胞克隆群所致。

SCLC導(dǎo)致的EAS常有腎上腺皮質(zhì)增生，好發(fā)于40歲以上男性患者。由于惡性程度高，病情發(fā)展快，腫瘤體積大，原發(fā)腫瘤的癥狀較重，易被各種影像檢查所發(fā)現(xiàn)。這類(lèi)腫瘤的自然病程短，沒(méi)有足夠的時(shí)間呈現(xiàn)出向心性肥胖、滿(mǎn)月臉、多血質(zhì)、寬大紫紋等庫(kù)欣綜合征的各種典型表現(xiàn)，而主要表現(xiàn)為明顯的色素沉著、嚴(yán)重低血鉀伴肌無(wú)力、高血壓、水腫，還可有煩渴、多飲、多尿、體質(zhì)量減輕等糖尿病癥狀，血漿ACTH、皮質(zhì)醇顯著增高。許多SCLC自然病程只有數(shù)月，臨床上由于原發(fā)疾病的診斷不難，往往忽略高皮質(zhì)醇血癥的存在。楊彥等 ［12］報(bào)道，低血鉀堿中毒在EAS中的發(fā)生率為93．8%，所以對(duì)于肺癌合并低血鉀者應(yīng)高度警惕EAS的存在 ［13］。

EAS的治療括手術(shù)切除原發(fā)病灶、手術(shù)切除雙側(cè)或單側(cè)腎上腺、藥物阻斷腎上腺皮質(zhì)激素合成、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、生長(zhǎng)抑素等，其中手術(shù)切除原發(fā)病灶是治療首選 ［14］。本例因SCLC晚期，家屬放棄治療。

總之，EAS診斷困難，預(yù)后較差。合并低鉀血癥、高血壓、糖尿病，血漿ACTH、皮質(zhì)醇顯著升高可能是早期診斷的證據(jù);臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)積極與內(nèi)分泌科醫(yī)生合作，爭(zhēng)取做到早診斷、早治療，從而改善患者的預(yù)后。