卵巢反應(yīng)性預(yù)測與中醫(yī)臟腑病機(jī)的研究進(jìn)展*

唐培培 審校 談 勇

南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京210029 )

·文獻(xiàn)綜述·

卵巢反應(yīng)性預(yù)測與中醫(yī)臟腑病機(jī)的研究進(jìn)展*

唐培培 審校 談 勇△

南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京210029 )

目的：探討卵巢反應(yīng)性的預(yù)測指標(biāo)及中醫(yī)辨證分型，為臨床準(zhǔn)確預(yù)測卵巢反應(yīng)性并制定理想化、個(gè)性化的治療方案提供理論依據(jù)。方法：查閱相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行綜述總結(jié)。結(jié)論：臨床上需聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)以準(zhǔn)確的預(yù)測卵巢的反應(yīng)性，中醫(yī)藥對(duì)改善卵巢反應(yīng)性有一定的臨床療效，為輔助生殖技術(shù)獲得更好的成功率打下優(yōu)裕的基礎(chǔ)。

輔助生殖控制性超促排卵過程中，卵巢的反應(yīng)性因人而異，在外源性促性腺激素(gonadotropin，Gn)的刺激下，不同患者卵泡發(fā)育的數(shù)量、質(zhì)量存在明顯的個(gè)體差異。臨床上，卵巢反應(yīng)性常分為以下三類：高反應(yīng)、低反應(yīng)及正常反應(yīng)。新鮮周期移植失敗的原因主要表現(xiàn)為以下兩種：卵巢低反應(yīng)及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生[1]，因此，準(zhǔn)確預(yù)測卵巢反應(yīng)性以進(jìn)一步制定理想化、個(gè)性化的治療方案已成為臨床研究熱點(diǎn)，對(duì)于這一關(guān)注熱點(diǎn)中醫(yī)診治理念如何也是新的問題，研究文獻(xiàn)不多，然而迫切得到解答者較多，面對(duì)這一狀況，本文著重就上述問題綜述常用的卵巢反應(yīng)性預(yù)測指標(biāo)及中醫(yī)的辨證分型，供所學(xué)用。

1 卵巢反應(yīng)性的預(yù)測指標(biāo) 1.1 年 齡 諸多文獻(xiàn)表明，生殖潛力(包括竇卵泡數(shù)量和卵母細(xì)胞質(zhì)量)隨著年齡增長而下降，認(rèn)為年齡是卵巢儲(chǔ)備功能的一項(xiàng)預(yù)測指標(biāo)。唐志霞等[2]認(rèn)為，隨著年齡的增長, Gn用量逐漸增多, 而獲卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)則逐漸減少，周期取消率相應(yīng)升高,年齡<35歲時(shí)卵巢反應(yīng)性減退并不明顯,年齡>35歲時(shí)卵巢反應(yīng)性則明顯減退。何鉆玉等[3]則認(rèn)為，隨著年齡增大，卵巢低反應(yīng)發(fā)生率增加，但對(duì)于高齡組(≥41歲),卵巢的反應(yīng)性僅與AFC有關(guān)，與年齡無明顯相關(guān)性。相反，年齡越小，卵巢越敏感，反應(yīng)性越高，年輕亦是發(fā)生OHSS的一大危險(xiǎn)因素[4]。然而，內(nèi)分泌疾病、盆腔手術(shù)、腫瘤放化療等原因均可造成同一年齡相應(yīng)的生育潛能不同步，因此，單憑年齡預(yù)測卵巢的反應(yīng)性有一定的局限性，常需結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估。

1.2 竇卵泡數(shù)測定(AFC) 竇卵泡數(shù)(AFC) 隨著年齡增長而進(jìn)行性下降,是評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的敏感指標(biāo)，測定通常在月經(jīng)周期的2～4d進(jìn)行。臨床上，常將竇卵泡直徑的定義為2～10mm ，但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[5]，2～6mm的小竇卵泡數(shù)目可更好的預(yù)測卵巢的反應(yīng)性。眾所周知，卵巢反應(yīng)性降低，則基礎(chǔ)FSH 濃度升高，其原因?yàn)楦]卵泡為抑制素分泌的主要來源, 而抑制素可減少垂體釋放FSH 進(jìn)入血液循環(huán), 若竇卵泡減少,則這種抑制作用相應(yīng)降低, 血中的FSH 濃度相應(yīng)升高。何于夏、陳士嶺等[6]認(rèn)為，相對(duì)于血清AMH水平、bFSH水平、FSH/LH、年齡等諸多指標(biāo)而言，AFC作為單一指標(biāo)對(duì)于卵巢反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值最好。

1.3 抗苗勒管激素( AMH) 近年來，抗苗勒管激素(AMH)與卵巢反應(yīng)性的關(guān)系正逐步受到重視。因其僅由卵巢內(nèi)竇前及小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌,可間接反映卵巢儲(chǔ)備—卵泡池內(nèi)始基卵泡數(shù)量，故可預(yù)測卵巢反應(yīng)性。Van Rooij等[7]對(duì)有正常排卵的81位婦女隨訪4年后檢測血清AMH、FSH、E2、INHB、AFC水平發(fā)現(xiàn),血清AMH水平明顯下降,而其他指標(biāo)無明顯改變。由此表明血清AMH隨年齡增加而下降,且較其他指標(biāo)更靈敏。值得一提的是，諸多學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)月經(jīng)周期，AMH呈相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，這意味著可將AMH作為一種不依賴于月經(jīng)周期的預(yù)測卵巢反應(yīng)的標(biāo)志物，在臨床上應(yīng)用起來比其他卵巢儲(chǔ)備標(biāo)志物更方便。但迄今為止，尚未有人明確提出預(yù)測卵巢反應(yīng)性的AMH水平的臨界值，將血清AMH直接應(yīng)用于臨床, 還需臨床大樣本的進(jìn)一步深入研究。

1.4 基礎(chǔ)抑制素-B( bINHB) INHB由中小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌,為轉(zhuǎn)化生長因子B超家族的成員,其主要生理作用為反饋性抑制FSH的分泌。因INHB值與卵巢內(nèi)基礎(chǔ)小竇狀卵泡數(shù)量呈正相關(guān),故可作為卵巢儲(chǔ)備功能的直接指標(biāo)。Yong等[8]研究表明，降調(diào)節(jié)后INHB水平是影響獲卵數(shù)最重要的因素, 是卵巢儲(chǔ)備功能下降的早期信號(hào)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[9]，部分發(fā)生卵巢低反應(yīng)婦女FSH、E2處于正常水平，但其血清INHB 水已開始下降，由此可見，卵巢儲(chǔ)備功能下降的婦女基礎(chǔ)INHB水平的下降先于FSH、E2水平的升高，因此,血清bINHB水平可作為預(yù)測卵巢反應(yīng)性的直接敏感性指標(biāo)。但目前由于INHB試劑價(jià)格昂貴,尚無法普及應(yīng)用。

1.5 基礎(chǔ)FSH(bFSH) 基礎(chǔ)FSH值是預(yù)測卵巢反應(yīng)性的常用指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著FSH值的升高，卵泡的發(fā)育及卵子的質(zhì)量降低，促排卵后卵巢的反應(yīng)性也隨之變差[10]。其機(jī)制為隨著年齡的增長，卵巢內(nèi)竇卵泡數(shù)量減少，導(dǎo)致卵泡早期抑制素水平下降，繼而引起FSH水平的增高。有學(xué)者認(rèn)為[11]，F(xiàn)SH的升高意味著絕經(jīng)期即將到來。然而，對(duì)于bFSH對(duì)卵巢反應(yīng)性預(yù)測價(jià)值的意義臨床上尚有一定的爭議，不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，相對(duì)于年齡、AMH、AFC而言，F(xiàn)SH對(duì)卵巢反應(yīng)性的預(yù)測能力較弱，作為預(yù)測指標(biāo)并不理想。

1.6 FSH /LH 臨床上常發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)FSH值正常的患者亦存在卵巢低反應(yīng)現(xiàn)象[14]。Mukherjee等[15]將FSH水平正常的IVF患者按FSH/LH比值進(jìn)行分組(>3.6和<3.6兩組),結(jié)果顯示前組獲卵數(shù)較少,周期取消率則較高。由此推測FSH/LH比值升高往往出現(xiàn)在FSH水平升高之前。其機(jī)制為隨著卵巢儲(chǔ)備功能的下降,FSH和LH水平均上升,但兩者并不平行，在早期表現(xiàn)為LH在正常范圍內(nèi)，而FSH升高。

1.7 基礎(chǔ)E2(bE2) 研究認(rèn)為，bE2值升高意味著卵巢儲(chǔ)備功能的下降，其機(jī)制為隨著卵巢儲(chǔ)備功能下降，卵巢卵泡數(shù)目減少，導(dǎo)致卵泡早期抑制素水平下降，從而在一定程度上血FSH水平升高，刺激卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生相對(duì)較多的E2, E2負(fù)反饋?zhàn)饔糜诖贵w致使FSH分泌降低, 最終出現(xiàn)了FSH正常而E2升高的現(xiàn)象[16]。由此可粗略認(rèn)為，E2升高而FSH正常者介于卵巢儲(chǔ)備功能正常和卵巢功能衰竭之間, 基礎(chǔ)E2水平上升, 導(dǎo)致基礎(chǔ)FSH對(duì)卵巢反應(yīng)性預(yù)測價(jià)值的可信度下降。若將bE2與年齡及bFSH結(jié)合起來, 可更好地評(píng)價(jià)卵巢的儲(chǔ)備能力。

2 卵巢反應(yīng)性與中醫(yī)病因病機(jī)及辨證的相關(guān)性 關(guān)于卵巢反應(yīng)性尤其是卵巢高反應(yīng)的中醫(yī)藥研究目前國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道甚少。關(guān)于卵巢低反應(yīng)，大部分學(xué)者從“腎虛”的角度出發(fā)?！秲?nèi)經(jīng)》即曰：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長；二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！庇纱丝梢姡挲g是影響卵巢反應(yīng)性的一大因素，但究其原因，實(shí)為腎虛導(dǎo)致。

張瑩、李瑪建[17]認(rèn)為，女子生殖生理的全過程主要是以“腎”為中心，卵巢低反應(yīng)患者主要表現(xiàn)為腎陰虛與腎陽虛，并辨證施治，分別應(yīng)用滋腎法和溫腎法以調(diào)節(jié)腎陰、腎陽的消長轉(zhuǎn)化，從而使腎中精氣充盛，沖任胞脈得養(yǎng)。結(jié)合治理前后血清學(xué)指標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)腎中藥的調(diào)理，bFSH、FSH/LH值均有所下降，且與治理前有顯著性差異，故補(bǔ)腎中藥可改善卵巢儲(chǔ)備功能。李蕓、連方[18]認(rèn)為，腎藏精，腎主生殖，隨著年齡的增長，腎中精氣的蒸騰氣化能力不足，不能供應(yīng)卵泡發(fā)育的精微物質(zhì)，故發(fā)生卵巢低反應(yīng)，此外，本病的病因還包括痰濕、血瘀、肝郁。

沈明潔、齊聰[19]則研究發(fā)現(xiàn)，卵巢低反應(yīng)患者主要為年齡較大的人群，且多表現(xiàn)為脾腎兩虛的癥狀，其主要病機(jī)為脾腎虧虛，若于進(jìn)周前予補(bǔ)腎健脾中藥干預(yù)，可使bFSH水平較前下降，AFC相對(duì)增多，并發(fā)現(xiàn)中藥治療后復(fù)予微刺激COH，獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及妊娠率均有所提高。此乃腎為先天之本，脾胃為后天之本，予補(bǔ)腎健脾之法，可使先天后天相互資生，脾旺氣血充盛，從而使本來即將閉鎖的小卵泡得以繼續(xù)生長發(fā)育，故可提高卵巢儲(chǔ)備功能，改善卵巢低反應(yīng)。馮桂玲、尤昭玲[20]則亦總結(jié)認(rèn)為，卵巢低反應(yīng)的主要病因病機(jī)為脾腎兩虛，沖任瘀阻。補(bǔ)腎健脾可改善卵巢低反應(yīng)，為其試管成功率打下良好基礎(chǔ)。

梁瑩、杜惠蘭[21]將COH患者分為腎虛和肝郁兩組，并予中藥對(duì)癥治療，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎法和疏肝法可提高COH患者卵母細(xì)胞的質(zhì)量,從而提高卵巢反應(yīng)性。

張榮、鄧偉民[22]對(duì)171例卵巢低反應(yīng)患者進(jìn)行證型分析發(fā)現(xiàn)，按出現(xiàn)頻率由高到低排序，依次為肝郁腎虛、腎氣陰兩虛、脾腎陽虛及其它證型。并發(fā)現(xiàn)，腎氣陰兩虛證患者年齡、周期取消率高于其他證型患者，而HCG日E2水平和獲卵數(shù)則低于其他證型患者。

王錚、帥文[23]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能減退患者，若予益氣養(yǎng)血補(bǔ)腎活血中藥干預(yù)，則治療后bFSH水平顯著降低且bE2顯著增高,與用藥前比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。他們認(rèn)為，在補(bǔ)腎的同時(shí)，佐以益氣養(yǎng)血活血中藥，以期氣血充足為先為基礎(chǔ), 腎精充足為后為主, 再輔助活血, 從而可提高卵巢反應(yīng)性、改善子宮內(nèi)膜容受性并舉, 故可提高臨床妊娠率。與此同時(shí)，還需辨證論治，必要時(shí)佐以疏肝理氣健脾之藥。

3 總 結(jié) 綜上所述，年齡、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2、FSH /LH與卵巢反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)，而AMH、AFC、INHB、卵巢體積則呈正相關(guān)。臨床上常需聯(lián)合多個(gè)指標(biāo)，從而更準(zhǔn)確的預(yù)測卵巢的反應(yīng)性，以更好地制定個(gè)體化治療方案。中醫(yī)藥對(duì)卵巢反應(yīng)不良患者治療多從辨證論治入手，通過中醫(yī)補(bǔ)腎、健脾、疏肝、活血等治療，取得了一定的臨床療效，為輔助生殖技術(shù)能夠獲得更加高效的成功率打下良好基礎(chǔ)。

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(收稿2014-10-09；修回2014-11-06)

卵巢反應(yīng)性 預(yù)測指標(biāo) 中醫(yī)辨證

R711.75

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.03.060

*國家中醫(yī)藥管理局基地“中醫(yī)生殖節(jié)律調(diào)節(jié)理論對(duì)排卵障礙性不孕癥治療時(shí)機(jī)與績效的研究”(JDZX2012093)；

江蘇省科技廳項(xiàng)目(BL2013039)

△通訊作者:南京中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科(南京210029)