大黃治療糖尿病腎病的研究近況

何紫陽 藍(lán)家榮 審校 晏子友

江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(南昌330006)

·文獻(xiàn)綜述·

大黃治療糖尿病腎病的研究近況

何紫陽 藍(lán)家榮 審校 晏子友Δ

江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(南昌330006)

通過對(duì)相關(guān)臨床文獻(xiàn)的搜集、整理及歸納，本文從糖尿病腎病(DN)的發(fā)病機(jī)制、大黃的相關(guān)藥理作用及大黃治療糖尿病腎病(DN)的研究與應(yīng)用3個(gè)方面進(jìn)行分析、研究。結(jié)果表明：大黃能有效減少腸道中氨基氮的重吸收，改善氮質(zhì)血癥，抑制殘余腎組織的代償性肥大，抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖、糾正脂代謝紊亂，減少蛋白尿，改善微循環(huán)、抗凝、抗血栓等降低微血管并發(fā)癥的相關(guān)作用。由此可見，中藥大黃及其提取物對(duì)DN有較好的療效，并取得了可喜的成績?，F(xiàn)筆者就相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

糖尿病腎病(diabetic nephropathy， DN) 是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。臨床上主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫及漸進(jìn)性腎功能損害、晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎衰竭。目前我國DN的發(fā)病率正呈逐年上升的趨勢(shì)，在終末期腎臟病的發(fā)病原因中排名第二，僅次于腎小球腎炎。由于其導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，一經(jīng)發(fā)展至終末期腎臟病，在治療上往往比其他腎臟病更加棘手，因此，及時(shí)的防治對(duì)于延緩糖尿病腎病的意義非常重大。

1 DN的中醫(yī)病因病機(jī) DN屬于中醫(yī)“消渴”病范疇。《素問·奇病論》曰：“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也……故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴。”過食肥甘厚味，辛辣炙煿，易損傷脾胃，使脾胃失其運(yùn)化，積熱內(nèi)蘊(yùn)，熱邪傷津，發(fā)為消渴?！妒?jì)總錄》曰：“消渴病久，腎元受損，腎主水，腎氣虛衰、氣化失常，開闔不利，能為水腫?！惫蔇N是由于消渴日久，陰損及陽，元?dú)馓澨?，濕、痰、瘀諸邪蘊(yùn)結(jié)而成[1]。徐艷秋[2]通過研究因虛致瘀理論與DN的相關(guān)性進(jìn)行研究后，認(rèn)為，本病主要病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，脾、腎的虧虛，進(jìn)而影響到機(jī)體濕濁內(nèi)生，脈絡(luò)瘀阻，多次反復(fù)后損傷腎絡(luò)，形成了虛衰之象。

近年來許多現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者對(duì)DN中醫(yī)病機(jī)進(jìn)行了許多探討，如以“毒損腎絡(luò)”立論治療DN在臨床上引起了廣泛關(guān)注[3]；吳以嶺等[5]指出腎之脈絡(luò)從結(jié)構(gòu)上相當(dāng)于腎小球微血管，符合“絡(luò)病”學(xué)說中“脈絡(luò)”的概念，認(rèn)為氣陰兩虛是DN的發(fā)病基礎(chǔ)；絡(luò)脈瘀阻、津凝痰聚是DN的病理環(huán)節(jié)；絡(luò)息成積DN的病理改變。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DN的研究 近年來現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，糖代謝異常、腎血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子的作用以及遺傳因素等為DN的主要發(fā)病機(jī)制。于晶等[5]提出糖尿病高血糖會(huì)通過直接誘導(dǎo)蛋白激酶 C的活性，增加糖基化終產(chǎn)物以及三酰甘油的生成，導(dǎo)致腎病的發(fā)生；或通過血流動(dòng)力學(xué)的改變，引起腎小球高濾過性，剪切應(yīng)力和微白蛋白尿等，從而導(dǎo)致炎性因子在腎小球的過度堆積、腎小球系膜擴(kuò)張和腎小球基膜增厚，進(jìn)而改變腎單位結(jié)構(gòu)。李娜等[6]進(jìn)一步總結(jié)出DN的發(fā)生、發(fā)展涉及多因素、多環(huán)節(jié)，是一種嚴(yán)重的慢性糖尿病并發(fā)癥，糖脂代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變以及多種炎癥物質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生是導(dǎo)致DN的基本機(jī)制。腎臟在血糖濃度升高、巨噬細(xì)胞大量浸潤、血流動(dòng)力學(xué)紊亂等病理狀態(tài)下，使腎臟產(chǎn)生 IL-1、TNF-ɑ、TGF 等炎癥因子，并通過旁分泌、自分泌的方式加劇炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致腎功能障礙和損害[7]。方歧瑩等[8]對(duì)DN的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了綜合闡述，指出血糖升高、高血壓、腎小球高濾過、糖基化終末產(chǎn)物增加、蛋白酶C及山梨醇激活，細(xì)胞因子的參以及遺傳易感性等被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的主要因素。

3 大黃治療DN的研究與應(yīng)用 大黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，文獻(xiàn)中記載其功效為：“主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚、留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。可瀉下攻積，清熱瀉火，活血祛瘀，清瀉濕熱，解毒，止血?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過藥理分析發(fā)現(xiàn)大黃中的多種成分(大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素等)都具有藥理作用，且藥用作用廣泛。臨床上單味大黃、大黃復(fù)方制劑及其大黃有效成分已廣泛用于治療DN并取得了顯著療效。如郭俊[9]通過用大黃復(fù)方制劑(大黃、煅牡蠣、蒲公英)灌腸加常規(guī)治療2型糖尿病腎病慢性腎功能不全患者的療效及分析得出，以大黃為主的中藥灌腸治療能明顯降低DN患者SCr、BUN、UTP、升高腎小球率過率(GFR)，從而改善腎功能，延緩慢性腎功能的進(jìn)展，改善 DN 患者的遠(yuǎn)期預(yù)后等。李群等[10]采用補(bǔ)腎祛瘀方(山茱萸、山藥、丹皮、黃芪、丹參、益母草、姜黃、金櫻子、川芎、生大黃等)結(jié)合西藥治療糖尿病腎病可有效擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)、減少蛋白尿、改善腎功能, 提高免疫力，從而達(dá)到有效防治糖尿病腎病的作用。都增強(qiáng)等[11]在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用大黃為主復(fù)方制成的中成藥“大黃糖腎膠囊”治療早期糖尿病腎病，治療組臨床總有效率達(dá)90.63%，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，(P<0.01)，治療組對(duì)尿蛋白排泄率、尿微量白蛋白、24h尿蛋白進(jìn)行測(cè)定，其改善FBG、2hBG、TG、TC明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，該結(jié)論提示：大黃糖腎膠囊對(duì)早期糖尿病腎病有顯著治療作用。大黃也進(jìn)一步被證明對(duì)DN患者具有腎臟保護(hù)作用，熊智慧[12]在大黃對(duì)糖尿病腎病患者血脂及TGF-β1水平的影響研究中通過對(duì)60例DN患者隨機(jī)分3組，分成8、16、24周治療時(shí)長，并觀察其對(duì)血脂、及血、尿TGF-β1的影響，結(jié)果也證實(shí)，大黃能降低DN患者血脂，說明其對(duì)DN患者具有腎臟保護(hù)作用。相關(guān)研究證明，大黃與西藥聯(lián)合應(yīng)用，更能有效改善患者腎功能。李春慶等[13]觀察大黃聯(lián)合替米沙坦片治療2型糖尿病腎病的療效，且結(jié)論證實(shí)大黃聯(lián)合替米沙坦可有效降低2型糖尿病腎病蛋白尿、降低血黏度、改善血脂紊亂、保護(hù)腎功能。付健陽等[14]通過探討大黃、紅景天、蛹蟲草配伍的中藥復(fù)方對(duì)I型糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該中藥復(fù)方能顯著降低患病大鼠的血脂、血糖、尿素氮水平，并增加尿肌酐的排出，進(jìn)一步得出該中藥復(fù)方通過其調(diào)脂、降糖、改善微循環(huán)等相關(guān)作用，進(jìn)而起到對(duì)I型糖尿病大鼠腎臟的保護(hù)作用。高宏杰等[15]通過對(duì)相關(guān)抗炎中藥(如大黃、黃芪、丹參)的研究，探討其在延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展方面所起的作用，結(jié)論也證明大黃等相關(guān)的抗炎中藥能有效延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。究其作用機(jī)理可能與以下因素有關(guān)。

3.1 對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)是DN復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的核心因子。楊君等[16]通過觀察大黃酸和大黃素對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞( HK-2) 增殖及對(duì)人TGF-β1基因啟動(dòng)子活性的作用，得出大黃酸和大黃素能夠抑制人腎小管上皮細(xì)胞增殖，當(dāng)濃度為50ug/mL時(shí)對(duì)人基因啟動(dòng)子TGF-β1活性具有一定的抑制作用。龔偉等[17]采用STZ腹腔注射建立糖尿病模型觀察大黃酸對(duì)STZ大鼠腎組織TGF-β1及其抗Ⅰ型轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TβRⅠ)、抗Ⅱ型轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TβRⅡ)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃酸可通過降低糖尿病大鼠水平，抑制系膜細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1產(chǎn)生及其功能活性，減少TGFβ1的產(chǎn)生，從而下調(diào)抗Ⅰ型轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TβRⅠ)、抗Ⅱ型轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TβRⅡ)表達(dá)，降低腎內(nèi)TGFβ1系統(tǒng)活性，延緩DN的發(fā)生發(fā)展。陶松青等[18]通過制備糖尿病大鼠模型，即對(duì)大鼠尾靜脈注射鏈脲佐菌素，從而研究大黃素對(duì)患糖尿病大鼠的腎臟結(jié)締組織生長因子(CTGF)表達(dá)的影響。與對(duì)照組相比，糖尿病大鼠24h尿蛋白定量及腎組織CTGF表達(dá)顯著增加(p均<0.01)；經(jīng)治療2、4、8周后，患病大鼠的24h尿蛋白定量和CTGF表達(dá)減少(p均<0.05)。表明糖尿病大鼠腎組織CTGF表達(dá)增加，大黃素可能通過下調(diào)糖尿病大鼠腎臟CTGF表達(dá)而達(dá)到腎臟保護(hù)作用。

3.2 對(duì)血糖、血脂代謝的影響 賈忠輝等[19]選擇8周齡糖尿病db/db小鼠進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以觀察大黃酸和苯那普利對(duì)糖尿病小鼠腎臟損傷的保護(hù)作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果研究表明，大黃酸可顯著降低該小鼠的平均血糖水平、改善脂類的代謝紊亂、減輕體重；其穩(wěn)定腎功能的作用亦比辛伐他汀更有效；故大黃酸被認(rèn)為是一種與辛伐他汀相比，新的降脂、治療DN的藥物。

3.3 對(duì)腎小球系膜細(xì)胞的影響 陳建偉等[21]采用鏈脲佐菌素腹腔注射方式制作大鼠DN模型，觀察大黃酸對(duì)DN大鼠足突細(xì)胞nephrin的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)大黃酸治療組大鼠24h 尿蛋白定量明顯下降(p<0.05)，腎功能改善，足突細(xì)胞nephrin 表達(dá)明顯下降。表明大黃酸對(duì)DN 腎臟的保護(hù)作用，可能與其能夠抑制足突細(xì)胞nephrin 表達(dá)有關(guān)。郭禹等[22]分別用不同濃度的大黃素、大黃酸刺激用高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞，從而觀察大黃素與大黃酸對(duì)該腎小球系膜細(xì)胞凋亡的不同影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，大黃酸對(duì)該細(xì)胞凋亡的影響程度較大黃素的影響大。從細(xì)胞凋亡率的對(duì)比中可分析出，大黃酸該細(xì)胞的早期凋亡率與晚期凋亡率均多于大黃素。該實(shí)驗(yàn)得出，中低高濃度的大黃酸、大黃素均可誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡，但大黃酸的藥效強(qiáng)于大黃素。李學(xué)娟等[23]以流式細(xì)胞儀等檢測(cè)方法，觀察大黃素對(duì)高糖培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞(GMC)增殖、纖維連接蛋白(FN)表達(dá)及p38MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高糖能夠誘導(dǎo)大鼠GMC 增殖、上調(diào)FN的表達(dá)以及促進(jìn)p38MAPK 活化,而大黃素可以抑制高糖誘導(dǎo)的大鼠GMC 增殖、FN 表達(dá)與p38MAPK活化。表明大黃素抗糖尿病腎臟纖維化的作用可能與大黃素抑制p38MAPK 信號(hào)通路密切相關(guān)。

結(jié) 論 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中提及“:大黃……其力沉而不浮，以攻決為用……兼利小便?！贝簏S其味苦寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火解毒、活血化瘀功效。大黃、大黃提取物及大黃復(fù)方制劑治療糖尿病腎病(DN)臨床療效肯定,其作用機(jī)理可能與大黃抑制機(jī)體細(xì)胞因子、血管活性因子，促進(jìn)血糖、血脂代謝，抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖或促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)。盡管大黃提取物治療DN的研究涉及上述諸多方面，研究已深入至分子層次，但取得了不少成績，但尚存在一些問題，如有的實(shí)驗(yàn)研究仍滯留在現(xiàn)象的觀察和機(jī)制的推測(cè)階段，缺乏定量分析及各項(xiàng)指標(biāo)相互關(guān)系的研究，缺少嚴(yán)格的科研設(shè)計(jì)。今后需要把現(xiàn)代最新研究成果與中醫(yī)藥防治DN理論體系有機(jī)的結(jié)合起來，加強(qiáng)多學(xué)科之間的綜合研究。

[1] 林 蘭,王洪武.糖尿病腎病中西醫(yī)診療研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008，35(12):1951.

[2] 徐艷秋,黃 芳,王 怡.因虛致瘀理論與糖尿病腎病[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2014,42(1)：7.

[3] 于 敏,史耀勛,田 謐,等.南征教授從毒損腎絡(luò)立論治療糖尿病腎病經(jīng)驗(yàn)[J].中國中醫(yī)急癥,2009,18(1):74.

[4] 吳以嶺,魏 聰,賈振華.從絡(luò)病學(xué)說探討糖尿病腎病的病機(jī)[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2007,13(9):590.

[5] 于 晶,趙秀峰,袁曉環(huán).糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(20):3757.

[6] 李 娜,孫 匯,旺 拓,等.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(22):344.

[7] 呂 飛,唐麗琴.炎癥因子在糖尿病腎病相關(guān)信號(hào)通路中的作用[J].中國藥房，2010,21(18):1706.

[8] 方岐瑩,邵鳳民.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2008,22(3):201.

[9] 郭 俊，陳莉明，常寶成，等.大黃為主中藥灌腸治療2型糖尿病腎病的研究[J].臨床薈萃,2011,26(18):1595.

[10] 李 群,劉艷梅,張效科,等. 補(bǔ)腎祛瘀方治療糖尿病腎病50例[J]. 陜西中醫(yī),2011,08:967-969.

[11] 都增強(qiáng),康文娟.大黃糖腎膠囊治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].陜西中醫(yī),2013,34(8):959.

[12] 熊智慧.大黃對(duì)糖尿病腎病患者血脂及TGF-β1水平的影響研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2012,18(8):1066.

[13] 李春慶,杜浩昌,王濟(jì)東,等.大黃聯(lián)合替米沙坦片治療2型糖尿病腎病蛋白尿療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2011,20(3):347.

[14] 付健陽,張曉琳,田金英,等.紅景天、蛹蟲草、大黃配伍治療代謝綜合征的實(shí)驗(yàn)研究Ⅳ-對(duì)糖尿病大鼠腎臟保護(hù)作用[J].中國中藥雜志，2013,38(22)：3961.

[15] 高宏杰,李敬華,李海燕,等.抗炎藥中藥有可能延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,15(3):59.

[16] 楊 君,秦 英,趙 婓,等.大黃酸及大黃素對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞增殖及TGF-β1啟動(dòng)子活性的調(diào)控作用[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2013,27(5):70.

[17] 龔 偉,黎磊石,孫 驊,等.大黃酸對(duì)糖尿病大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β及其受體表達(dá)的影響[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2006,15(2):101.

[18] 陶松青,何勁松.大黃素對(duì)糖尿病大鼠腎臟結(jié)締組織生長因子表達(dá)的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(24):3023.

[19] 賈忠輝，劉志紅，鄭敬民，等.大黃酸和辛伐他汀對(duì)db/db糖尿病小鼠脂代謝紊亂和腎臟保護(hù)作用的比較[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2006,15(3)：233.

[20] 艾智華，蔡紅衛(wèi)，張忠輝.大黃酸治療大鼠糖尿病腎病的實(shí)驗(yàn)研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2004,26(4):304.

[21] 陳建偉,劉 玲,鐘 玲.大黃酸對(duì)糖尿病腎病大鼠足突細(xì)胞nephrin 基因表達(dá)的影響[J].重慶醫(yī)學(xué),2013,42(31):3732.

[22] 郭 禹,李 巖,房 卉,等.大黃酸及大黃素誘導(dǎo)高糖大鼠腎小球系膜細(xì)胞的凋亡[J].中國組織工程研究,2013,17(44):7739.

[23] 李學(xué)娟,陳澤彬,魏 紅,等.大黃素對(duì)高糖培養(yǎng)的GMC增殖、FN表達(dá)及p38MAPK 的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2014 Feb;30(2):233.

(收稿2014-11-15；修回2014-12-05)

糖尿病/并發(fā)癥 腎病/中醫(yī)藥療法 大黃

R587.2

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2015.04.054

Δ江西省中醫(yī)院(南昌330006)