血栓調(diào)節(jié)蛋白在相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展

王霞(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

血栓調(diào)節(jié)蛋白在相關(guān)疾病中作用的研究進(jìn)展

王霞
(天津市第五中心醫(yī)院，天津300450)

摘要:血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)是一種具有抗凝作用的糖蛋白，其不僅是重要的抗凝輔助因子，也是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的特異分子標(biāo)志之一，還可作為血栓形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)及新型腫瘤標(biāo)志物。TM通過與凝血酶形成復(fù)合物、作用于激活蛋白C、活化凝血酶激活纖溶抑制劑、滅活補(bǔ)體等途徑發(fā)揮抗凝及抗炎作用，在腎臟疾病、腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血等多種疾病中發(fā)揮重要作用。以TM作為治療靶點(diǎn)，將有助于多種炎癥相關(guān)性疾病及血栓性疾病的防治。

關(guān)鍵詞:血栓調(diào)節(jié)蛋白;腎病;腫瘤;彌散性血管內(nèi)凝血

血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)是一種具有重要抗凝作用的糖蛋白。TM存在于所有血管內(nèi)皮細(xì)胞中，分為膜型TM和溶解型TM(sTM)兩種存在形式。膜型TM存在于細(xì)胞表面，sTM是膜型TM經(jīng)蛋白酶裂解脫落形成的一種可溶形式。TM不僅是重要的抗凝輔助因子，也是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的特異分子標(biāo)志之一，在各種內(nèi)皮細(xì)胞損傷性疾病中，均可在血漿、尿液、關(guān)節(jié)滑液中檢測(cè)到sTM升高［1］。TM還可作為血栓形成的預(yù)測(cè)指標(biāo)及新型腫瘤標(biāo)志物［2］?，F(xiàn)將TM的作用機(jī)制及其與相關(guān)疾病的關(guān)系綜述如下。

1　TM的作用機(jī)制

1.1凝血酶受體TM可與凝血酶形成復(fù)合物，導(dǎo)致凝血酶結(jié)構(gòu)改變，喪失活化纖維蛋白原的能力;激活凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ的作用受到抑制;促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑降解，增加纖溶作用;與蛋白酶激活受體(PAR)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合凝血酶上的相同位點(diǎn)，抑制PAR的活化，降低凝血酶活化血小板的能力［3］。

1.2激活蛋白C(PC)PC是血漿中的一種絲氨酸蛋白酶，以非活性的酶原形式存在。TM是激活PC的關(guān)鍵輔助因子，生理情況下，PC在TM-凝血酶復(fù)合物的作用下水解為活化蛋白C(APC)［4］，而APC具有抗凝、抗炎、促纖溶、抗凋亡和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，與人類多種疾病相關(guān)。

1.3活化凝血酶激活纖溶抑制劑(TAFI)TM-凝血酶復(fù)合物可活化TAFI，活化的TAFI(TAFIa)在體內(nèi)和體外均可抑制纖維蛋白溶解［5］。TAFIa可抑制過敏毒素C3a、C5a以及炎癥介質(zhì)緩激肽、骨橋蛋白等的致炎活性，發(fā)揮抗炎功能［6］，從而抑制纖溶作用。

1.4滅活補(bǔ)體TM可使補(bǔ)體C3b級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵酶失活，通過提高補(bǔ)體因子I介導(dǎo)的補(bǔ)體因子H或C4b結(jié)合蛋白滅活C3b。TM基因突變是溶血性尿毒綜合征(HUS)的發(fā)病原因，突變的TM基因通過滅活C3b干擾補(bǔ)體活化，使得HUS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加［7］。

2　TM與疾病

2.1 TM與腎臟疾病原發(fā)性腎病綜合征(INS)是腎病綜合征中最常見的類型。Sharma等［8］報(bào)道，INS發(fā)作間期sTM水平顯著升高，激素治療12周后有所下降，但仍高于正常對(duì)照組;頻復(fù)發(fā)組無(wú)論在發(fā)作期還是激素治療4周后sTM水平均高于非頻復(fù)發(fā)組。Zhang等［9］對(duì)臨床有NS表現(xiàn)的局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期FSGS患者的sTM顯著高于非活動(dòng)期患者，認(rèn)為sTM是預(yù)測(cè)FSGS患者發(fā)生血栓栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

過敏性紫癜性腎炎(HSPN)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎(LN)和糖尿病腎病(DN)是常見的繼發(fā)性腎臟疾病。研究表明，持續(xù)高水平的血漿TM可能與HSP患兒腎臟病變有一定關(guān)系，HSPN患兒的腎組織均見TM陽(yáng)性表達(dá)，且HSPN患兒血漿TM與腎組織TM呈正相關(guān)。提示HSPN患兒外周血血凝狀態(tài)與腎臟局部血凝狀態(tài)相平行［10］，HSP患兒的血漿TM在一定程度上可以反映腎臟血管受損情況。TM 在LN中可預(yù)測(cè)腎臟血管病變及判斷病變程度［11］。LN患者腎組織中TM的表達(dá)明顯增加，其表達(dá)強(qiáng)度與LN病理類型有關(guān)，但不能反映血管病變的輕重［12］。DN患者血漿TM水平變化與DN病程演變過程有關(guān)，TM可作為DN的早期診斷指標(biāo)，為DN

的早期干預(yù)提供依據(jù)。在DN鼠病變晚期，腎組織中TM表達(dá)下調(diào)，可能與腎臟血管結(jié)構(gòu)進(jìn)行性破壞，內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害有關(guān)［13］。TM的凝集素樣結(jié)構(gòu)域抑制內(nèi)皮細(xì)胞和足狀突細(xì)胞的葡萄糖誘導(dǎo)的補(bǔ)體激活，可改善白蛋白尿和小鼠腎小球損傷［14］。因此sTM可作為評(píng)估藥物對(duì)血管保護(hù)作用的指標(biāo)。

2.2 TM與腫瘤Kao等［15］報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌患者的TM表達(dá)與生存顯著相關(guān)，認(rèn)為TM具有抗腫瘤作用。Wu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，TM可以通過一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到TM啟動(dòng)子的E盒緩慢下調(diào)，隨著TM下降，細(xì)胞活性增加，誘導(dǎo)鱗狀細(xì)胞癌樣腫瘤。TM可通過抑制凝血酶產(chǎn)生發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用［17］，其表達(dá)增加與預(yù)后良好相關(guān)，隨著TM水平下降，膀胱癌的腫瘤生長(zhǎng)速度和侵襲力均顯著增加［18］。

2.3 TM與動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。TM和血管內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體表達(dá)在動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈下調(diào)，從而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［19］。

2.4 TM與彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)DIC以產(chǎn)生凝血途徑活化導(dǎo)致全身多器官功能衰竭為特征，臨床病死率高。研究顯示，重組人可溶性TM(rTM)可有效對(duì)抗DIC。使用rTM治療DIC患者28d病死率僅25%，治療期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重出血等不良反應(yīng)［20］。多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，rTM治療感染或癌癥相關(guān)的DIC比肝素更有效，rTM顯著降低膿毒血癥引起DIC患者的住院死亡率，縮短機(jī)械通氣及ICU住院時(shí)間，而出血并發(fā)癥無(wú)增加［21］。

TM通過多條路徑、多種機(jī)制發(fā)揮很強(qiáng)的抗凝及抗炎作用，因此上調(diào)TM表達(dá)將有助于多種炎癥相關(guān)性疾病及血栓性疾病的防治。隨著研究的進(jìn)一步深入，TM在疾病防治中必將具有更為廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

文章編號(hào):1002-266X(2015)34-0104-02

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號(hào):R363

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.34.046