齊拉西酮聯(lián)合西酞普蘭治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床研究

趙長(zhǎng)苓 茍汝紅 徐德會(huì) 姚曉紅 竇建軍

精神分裂癥是目前較為常見(jiàn)的一種精神科疾病，其常見(jiàn)癥狀可以分為陰性癥狀和陽(yáng)性癥狀。陽(yáng)性癥狀主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、妄想、緊張綜合征等;陰性癥狀主要表現(xiàn)為思維貧乏、情感淡漠、意志減退、動(dòng)作遲緩和社會(huì)功能退縮等?，F(xiàn)在對(duì)于精神分裂癥患者的治療仍多以藥物治療為主要手段，但治療目的已經(jīng)不再是單純的改善患者的精神癥狀，而是將提高患者生活質(zhì)量，回歸社會(huì)作為最終目的。而精神分裂癥的陰性癥狀是影響患者回歸社會(huì)的主要障礙之一。以陰性癥狀為主要表現(xiàn)的精神分裂癥又稱為Ⅱ型精神分裂癥，大多病程較長(zhǎng)，病情衰退或趨于衰退［1］。該類癥狀主要妨礙患者的表達(dá)、理解、操作、學(xué)習(xí)等各方面的功能。由此，如何改善患者的陰性癥狀是達(dá)到上述目的的關(guān)鍵所在［2］。為進(jìn)一步探索非典型抗精神病藥物與選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)聯(lián)合治療精神分裂癥陰性癥狀的效果，本文比較單用齊拉西酮與齊拉西酮聯(lián)合應(yīng)用西酞普蘭臨床療效，確定兩藥合用是否能明顯改善精神分裂癥患者的陰性癥狀，是否合用會(huì)增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年5月至2013年10月在我院住院的患者132例，上述患者符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型標(biāo)準(zhǔn)。陽(yáng)性和陰性癥狀量表PANSS評(píng)分＞70分，陰性因子評(píng)分≥35分，排除嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性精神障礙、精神活性物質(zhì)所致精神障礙、智力低下、藥物濫用者。132例患者隨機(jī)分為研究組(齊拉西酮聯(lián)合西酞普蘭)和對(duì)照組(單用齊拉西酮)。研究組68例，男 36例，女 32例;平均年齡(44±8)歲;病程(12±6)年;對(duì)照組64例，男33例，女31例;平均年齡(42±9)歲;病程(13±4)年。2組患者血常規(guī)、心電圖、肝功腎功能檢查均無(wú)異常，在性別比、年齡、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組單獨(dú)給予齊拉西酮治療，起始量為40 mg/d，2周內(nèi)逐步加量至120～160 mg/d;研究組在給與上述劑量相同的齊拉西酮以外，同時(shí)給予西酞普蘭治療，起始劑量為5～10 mg/d，2周內(nèi)逐步加量至15～20 mg/d。2組在同一環(huán)境里同時(shí)給藥，連續(xù)治療12周，治療期間不合用任何抗精神病藥物，出現(xiàn)睡眠障礙者給予小劑量苯二氮類藥物對(duì)癥治療。

1.3 療效評(píng)定 根據(jù)患者治療前后PANSS總分評(píng)定臨床治療效果，PANSS量表減分率高于75%為治愈，減分率在50% ～74%為顯效，減分率在25% ～49%為進(jìn)步，減分率低于25%為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 研究組總有效率為83.8%明顯高于對(duì)照組的64.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組精神分裂癥患者臨床療效比較 例(%)

2.2 2組PANSS評(píng)分及各因子分比較 治療的第4、8、12周，2組PANSS評(píng)分及各因子分與治療前相比均明顯下降(P＜0.05)，第4、8、12周時(shí)，研究組的陰性因子分與對(duì)照組相比明顯下降(P＜0.05)，第8、12周時(shí)，研究組的PANSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組PANSS評(píng)分及因子分比較分，±s

表2 2組PANSS評(píng)分及因子分比較分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，#P＜0.05

組別 總分 陽(yáng)性因子分 陰性因子分 一般精神病理分研究組(n=68)治療前 74.7±11.3 15.2±1.2 35.6±5.1 24.9±3.5第4周 69.5±11.1* 13.6±1.4* 32.3±4.4*# 22.3±3.1*第8周 63.4±10.5*# 12.7±1.6* 29.6±5.5*# 21.8±3.4*第12周 58.8±10.9*# 12.1±1.1* 27.8±4.3*# 19.5±3.2*對(duì)照組(n=64)治療前 75.6±11.5* 15.5±2.1* 35.1±5.4* 24.1±3.3*第4周 70.3±11.6* 13.9±1.8* 33.4±4.8* 22.4±3.5*第8周 66.8±10.4* 12.6±1.3* 31.5±5.1* 21.2±3.7*第12周 63.3±10.7* 12.2±1.4* 29.7±4.2* 20.3±3.8*

2.3 2組不良反應(yīng)情況比較 在治療過(guò)程中，研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)均為輕度，繼續(xù)用藥多能自動(dòng)緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討論

文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)近100項(xiàng)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物能對(duì)50%～80%的精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有明顯療效，但對(duì)陰性癥狀是否有效卻尚無(wú)定論［3］。在20世紀(jì)90年代推出了非典型抗精神病藥物利培酮，緊隨利培酮之后，奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮、氨磺必利等藥物也很快上市，形成了第二代抗精神病藥物。與第一代抗精神病藥物相比，第二代抗精神病藥物在治療精神分裂癥陰性癥狀上上有較好的療效，并且能夠較好地改善患者認(rèn)知功能［1］。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為第二代抗精神病藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)是選擇性阻滯5-HT受體，這極有可能與其對(duì)陰性癥狀療效優(yōu)于第一代抗精神病藥物有關(guān)。

神經(jīng)生化研究表明:前額葉多巴胺功能的下降，D1受體功能缺陷，是導(dǎo)致精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知缺陷的前提［4］。有報(bào)道認(rèn)為，精神分裂癥陰性癥狀不僅與多巴胺功能下降有關(guān)，也與5-HT的功能有關(guān)［5］。齊拉西酮是一種新型非典型抗精神病藥，它對(duì)多巴胺D2、D3 受體，5-羥色胺 5-HT1A、5-HT2A、5-HT1c、5-HT1D、α-腎上腺素能等受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體有中等親和力，齊拉西酮 D2、5-HT1D、5-HT2A受體有拮抗作用，對(duì)5-HT1A受體有激動(dòng)作用，能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。SSRI類藥物改善精神分裂癥的陰性癥狀主要是通過(guò)特殊的5-HT受體和酪氨酸輕化酶的介導(dǎo)促進(jìn)前額葉DA的釋放，糾正DA功能降低和5-HT功能亢進(jìn)的不足［6］。西酞普蘭是SSRI類抗抑郁藥再攝取抑制選擇性最強(qiáng)的藥物，是一種高選擇性的5-HT再攝取抑制劑，能有效升高突觸間隙的5-HT的含量，增強(qiáng)D1受體功能，從而改善陰性癥狀［7］，并且它對(duì)患者的血壓、心臟傳導(dǎo)等無(wú)不良影響，不會(huì)對(duì)患者的認(rèn)知功能和精神活動(dòng)產(chǎn)生損害，可以用于長(zhǎng)期治療［8］。因此，很多臨床醫(yī)生開始嘗試在精神分裂癥的陰性癥狀的治療中使用抗抑郁藥物。在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，使用通常的方法，治療精神分裂癥陰性癥狀的效果不如治療陽(yáng)性癥狀顯著。據(jù)報(bào)道，非典型抗精神病藥物聯(lián)合選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)治療精神分裂癥陰性癥狀取得了一定療效［9-11］。

本研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮合用西酞普蘭可以明顯改善患者陰性癥狀。治愈、顯效、進(jìn)步數(shù)均高于單用齊拉西酮，且無(wú)效數(shù)低于單用齊拉西酮組。研究組的總有效率為83.8%，對(duì)照組為64.1%。通過(guò)觀察患者在治療第4、8、12周時(shí)，研究組的陰性因子分與對(duì)照組相比明顯下降(P＜0.05)，第8、12周時(shí)，研究組的PANSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，得出結(jié)論:齊拉西酮合用西酞普蘭對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效優(yōu)于單用齊拉西酮。

研究組和對(duì)照組的不良反應(yīng)均為輕度，而且繼續(xù)用藥多能自動(dòng)緩解或經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解。此結(jié)論證明齊拉西酮和西酞普蘭聯(lián)合應(yīng)用符合藥品使用的安全原則。出現(xiàn)上述結(jié)果的機(jī)制可能是由于SSRI類藥物西酞普蘭通過(guò)抑制5-HT再攝取，促進(jìn)了DA的釋放，同時(shí)齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3受體，5-羥色胺5-HT1A、5-HT2A、5-HT1c、5-HT1D、a-腎上腺素能等受體有較高的親和力，雙重增強(qiáng)DA受體功能，升高突出間隙的5-HT含量，從而達(dá)到較好的抗精神分裂癥陰性癥狀的效果。同時(shí)，齊拉西酮和西酞普蘭兩藥合用并未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，可以改善精神分裂癥的陰性癥狀，劑型基本都是片劑或膠囊劑，與注射劑相比，更容易被患者接受。

綜上所述，在本次研究中，聯(lián)合應(yīng)用齊拉西酮和西酞普蘭對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀治療效果優(yōu)于單用齊拉西酮的療效，本研究樣本量偏小，研究周期短，未能設(shè)置單獨(dú)使用西酞普蘭患者的對(duì)照組，在日后工作中繼續(xù)增加樣本量，進(jìn)一步探討，同時(shí)，繼續(xù)就聯(lián)合用藥的耐藥性等方面進(jìn)一步深入探討研究。

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