散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和腹腔鏡手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征效果評(píng)價(jià)

李萍 董軍杰 杜昱蕾 王海波 孫萬(wàn)軍 牛海玲

子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)于育齡期女性，雖然本病屬于良性疾患，但其具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植的惡性特征，給患者造成不孕、慢性疼痛等癥狀，嚴(yán)重影響其正常生活工作狀態(tài)。研究表明，代謝綜合征與子宮內(nèi)膜息肉、增生，內(nèi)膜癌等子宮內(nèi)膜病變相關(guān)，多因胰島素抵抗、糖調(diào)節(jié)受損，導(dǎo)致患者卵巢顆粒細(xì)胞瘤中IRS-2、PPAR-γ mRNA功能障礙，從而使子宮內(nèi)膜缺乏周期性調(diào)節(jié)，造成生殖能力下降。子宮內(nèi)膜異位癥的治療主要是消除病灶、緩解患者癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)并改善患者生育狀態(tài)。臨床工作中，子宮內(nèi)膜異位癥的治療主要為手術(shù)和藥物治療，臨床工作中應(yīng)結(jié)合患者病情和需求綜合評(píng)價(jià)選擇治療方法［1］。目前常用藥物有口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物、GnRH-a等，但上述藥物有肝功能損害、突破性出血、男性化表現(xiàn)和更年期癥狀，因此療效確切，不良反應(yīng)小的藥物成為選擇。散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊軟堅(jiān)散結(jié)，化瘀定痛的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊能夠減小病灶體積、降低病灶增殖細(xì)胞核抗原、前列腺素E2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平，同時(shí)降低炎性反應(yīng)［2，3］。子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床多表現(xiàn)為痛經(jīng)、持續(xù)性下腹痛，經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)及卵巢功能減退和喪失、性交痛和不孕。本研究對(duì)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者的臨床癥狀改善和進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中國(guó)人民解放軍第260醫(yī)院婦產(chǎn)科2010年11月至2014年8月收治的子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者124例，患者均符合“子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范”［1］，年齡15～46歲，平均年齡(36±9)歲;月經(jīng)初潮年齡10～16歲，平均(13±3)歲;月經(jīng)周期24～30 d，平均(27±4)d;月經(jīng)天數(shù)4～8 d，平均(7±3)d;孕次0～2次，平均(1.0±0.4)次;體重指數(shù)(BMI)(28±6)kg/m2;CA125陽(yáng)性95例(76.6%);子宮內(nèi)膜異位癥患者根據(jù)病變部位、大小、粘連程度分為Ⅰ～Ⅳ期，其中Ⅰ～Ⅱ期63例，Ⅲ～Ⅳ期61例;病程0.6～15年，平均(5.5±2.9)年;合并子宮肌瘤45例(36.3%);痛經(jīng)102例(82.3%)，非經(jīng)期下腹痛32例(25.8%)，性交痛5例(4.0%)?；颊唠S機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組62例。對(duì)照組中，年齡16～45歲，平均年齡(35±10)歲;月經(jīng)初潮年齡10～15歲，平均(12±3)歲;月經(jīng)周期25～29 d，平均(26±5);月經(jīng)天數(shù)5～8 d，平均(7±3)d;孕次0～2次，平均(0.9±0.5)次;BMI(27±4)kg/m2;CA125陽(yáng)性47例(75.8%);Ⅰ～Ⅱ期32例，Ⅲ～Ⅳ期30例;病程0.8～15年，平均(5.2±3.3)年;合并子宮肌瘤16例(25.8%);痛經(jīng)32例(51.6%)，非經(jīng)期下腹痛12例(19.4%)，性交痛2例(3.2%)。治療組中，年齡15～46歲，平均年齡(37±9)歲;月經(jīng)初潮年齡10～16歲，平均(13±4)歲;月經(jīng)周期26～30 d，平均(27±5);月經(jīng)天數(shù)4～8 d，平均(7±3)d;孕次0～2次，平均(1.1±0.4)次;BMI(28±5)kg/m2;CA125陽(yáng)性46例(74.2%);Ⅰ ～Ⅱ期31例，Ⅲ ～Ⅳ期31例;病程0.8～15年，平均(5.2±3.3)年;合并子宮肌瘤39例(62.9%);痛經(jīng)35例(56.5%)，非經(jīng)期下腹痛11例(17.7%)，性交痛3例(4.8%)。2組年齡、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)周期、月經(jīng)天數(shù)、孕次、體重指數(shù)、分期、病程、合并疾病和臨床癥狀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn):①符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］;②年齡≤50歲;③BMI＞25 kg/m2;④空腹血糖＞6.1 mmol/L;⑤三酰甘油 ＞1.7 mmol/L;⑥取得患者及家屬同意并簽訂同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①患惡性腫瘤;②治療前3個(gè)月內(nèi)服用性激素、免疫抑制劑或非甾體類抗炎藥;③半年內(nèi)無(wú)妊娠或哺乳史;④有風(fēng)濕、類風(fēng)濕或其他免疫系統(tǒng)疾病;⑤有其他引起腹痛或痛經(jīng)的疾病;⑥對(duì)治療藥物過(guò)敏者;⑦不能配合治療的精神疾患者;⑧嚴(yán)重的重要臟器疾病(心、腦、肝、腎);⑨有血栓形成或血栓形成的前期癥狀。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組:應(yīng)用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名:達(dá)英-35，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)，為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇的復(fù)方制劑(2 mg∶0.035 mg)，患者在月經(jīng)第5天開(kāi)始口服，1次/d，1片/次，21 d為1個(gè)療程，連用6個(gè)月。然后采用腹腔鏡進(jìn)行治療。進(jìn)行充分的術(shù)前評(píng)估和準(zhǔn)備(灌腸、快速病理等)，了解患者病情(輸尿管、直腸等鄰近器官的狀態(tài))。根據(jù)患者病情和要求，綜合評(píng)價(jià)后采用保留卵巢功能的半根治性手術(shù):①穿刺、沖洗囊腫(盡可能減少盆腔種植);②充分分離粘連;③打開(kāi)囊腫后，仔細(xì)找到囊腫壁與正常卵巢的分界，并將囊腫壁完整剝離;④注意尋找周圍其他的囊腫，避免遺漏(復(fù)發(fā)或殘留);⑤將標(biāo)本從穿刺套管取出或放置標(biāo)本袋內(nèi)取出，不能穿刺套管連帶組織一起從腹壁取出(避免切口種植);⑥盡量縫合剝離創(chuàng)面，減少電凝(保護(hù)卵巢功能，防止卵巢早衰)。手術(shù)中注意:充分分離粘連，防止臟器損傷;徹底剝除囊壁，減少?gòu)?fù)發(fā);認(rèn)真止血，防止血腫和粘連;保護(hù)正常卵巢，防止卵巢早衰，有利于以后妊娠。

1.3.2 治療組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，0.4 g×30粒)，組分:龍血竭、三七、浙貝母、薏苡仁?？诜?，3次/d，1.6 g/次，3個(gè)月為1個(gè)療程，連用6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 痛經(jīng)評(píng)分:參照馬玉俠等［4］中文版COX痛經(jīng)癥狀量表，其從小腹部疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、頭痛、背(腰骶部)痛、腿痛、眩暈、乏力、腹瀉、面色變化、胃痛、面紅、全身疼痛、抑郁、易激惹和神經(jīng)質(zhì)等18個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用5級(jí)評(píng)分法，0分無(wú)不適癥狀，1分輕度不適，2分中度不適，3分重度不適，4分非常嚴(yán)重;持續(xù)時(shí)間計(jì)分:0分無(wú)，1分持續(xù)時(shí)間＜3 h，2分持續(xù)時(shí)間3～7 h，3分持續(xù)時(shí)間8～24 h，4分＞24 h。痛經(jīng)評(píng)分為嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間(頻率)，得分越高病情越嚴(yán)重。

1.4.2 簡(jiǎn)明健康調(diào)查問(wèn)卷(SF-36):采用美國(guó)波士頓健康研究所研制的SF-36評(píng)分，從生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能和精神健康8個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4.3 妊娠率:2組患者均有受孕意向，隨訪1年，觀察2組妊娠率。

1.5 療效判定 痊愈:腹痛、腰痛、痛經(jīng)等癥狀和體征消失，盆腔包塊顯著縮小，停藥后6個(gè)月未復(fù)發(fā);顯效:腹痛、腰痛、痛經(jīng)等癥狀和體征基本消失，盆腔包塊顯著減小，停藥后6個(gè)月癥狀和體征未加重;有效:腹痛、腰痛等主要癥狀減輕，盆腔包塊縮小;無(wú)效:臨床癥狀和體征無(wú)明顯變化，或出現(xiàn)加重?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，患者療效為等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，總有效率、妊娠率、不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，痛經(jīng)評(píng)分、SF-36評(píng)分為計(jì)量資料，以表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后痛經(jīng)評(píng)分比較 2組治療3、6個(gè)月頻率評(píng)分和嚴(yán)重程度評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，2組治療6個(gè)月頻率評(píng)分好嚴(yán)重程度評(píng)分與治療3個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療3、6個(gè)月頻率評(píng)分和嚴(yán)重程度評(píng)分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后痛經(jīng)評(píng)分比較n=62，分，±s

表1 2組治療前后痛經(jīng)評(píng)分比較n=62，分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05;與治療3個(gè)月比較，#P＜0.05;與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 頻率評(píng)分治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月嚴(yán)重程度評(píng)分治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月對(duì)照組 22±6 16±6* 12±5*# 19±5 14±5* 10±3*#治療組 21±7 12±4＊△ 8±3*#△ 18±6 11±4＊△ 7±4*#△

2.2 2組治療前后SF-36評(píng)分比較 2組治療3、6個(gè)月生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能和精神健康評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療3、6個(gè)月生理機(jī)能評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組治療3、6個(gè)月生理機(jī)能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能和精神健康評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后SF-36評(píng)分比較n=62，分，±s

表2 2組治療前后SF-36評(píng)分比較n=62，分，±s

注:與治療前比較，*P＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月治療組治療前 治療3個(gè)月 治療6個(gè)月生理機(jī)能88±13 90±12 89±14 91±11 92±12 92±13生理職能 62±44 73±33* 81±26* 65±42 80±31* 86±28*軀體疼痛 78±17 85±12* 90±12* 77±16 89±11* 94±8*一般健康狀況 58±20 73±13* 82±15* 60±19 74±12* 80±13*精力 72±11 78±12* 85±10* 71±15 79±13* 84±12*社會(huì)功能 86±10 91±8* 95±7* 75±12 91±8* 93±9*情感職能 77±16 88±10* 95±7* 76±15 87±10* 94±6*精神健康 61±15 76±30* 79±32* 62±14 73±15* 82±21*

2.3 2組治療后療效比較 治療組治療后療效與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.7039，P＜0.05)。2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療后療效比較 n=62，例

2.4 2組妊娠率比較 2組隨訪1年對(duì)照組失訪2例，治療組失訪3例。對(duì)照組妊娠14例(23.3%)，治療組妊娠24例(40.7%)，2組妊娠率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.1173，P＜0.05)。

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥多發(fā)于生育年齡女性，多表現(xiàn)為痛經(jīng)、持續(xù)性下腹痛，經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)及卵巢功能減退和喪失、性交痛和不孕，對(duì)患者的生活和工作造成了嚴(yán)重影響。子宮內(nèi)膜異位癥患者常用治療藥物中，口服避孕藥、高效孕激素常有消化道反應(yīng)或造成肝功能異常表現(xiàn)，雄激素衍生物可以使患者出現(xiàn)男性化特征，如毛發(fā)增多、聲音變粗等，GnRH-a可以引起失眠、陰道干燥、性與下降等圍絕經(jīng)期癥狀，因此臨床工作者逐漸發(fā)掘中成藥的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究對(duì)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊的臨床效果進(jìn)行相關(guān)研究。

3.1 腹腔鏡手術(shù) 目前腹腔鏡手術(shù)成為治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要手段，子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征患者應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)可以迅速祛除病灶，恢復(fù)組織解剖，同時(shí)對(duì)患者體內(nèi)的激素水平也有一定影響，總而在一定程度上緩解患者的代謝綜合征。

3.2 炔雌醇環(huán)丙孕酮片 其主要成為為醋酸環(huán)丙孕酮和炔雌醇，其中醋酸環(huán)丙孕酮是一種雄激素拮抗劑，臨床應(yīng)用表現(xiàn)為孕激素和抗促性腺激素的作用，炔雌醇對(duì)下丘腦和垂體有正負(fù)反饋?zhàn)饔茫葱┝看碳ご傩韵偌に胤置?，大劑量則抑制。臨床研究表明，炔雌醇環(huán)丙孕酮片已應(yīng)用于多囊卵巢綜合征、青春期功能失調(diào)性子宮出血的治療，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)卵巢體積和血清激素水平有一定影響［4-6］。

3.3 散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊 主要成分為龍血竭、三七、浙貝母和薏苡仁。傳統(tǒng)月認(rèn)為龍血竭具有活血化瘀、消腫止痛、收斂止血，軟堅(jiān)散結(jié)、生肌斂瘡的功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，龍血竭具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、改善微循環(huán)、增加體內(nèi)凝血因子、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用［7］。三七具有散瘀止血、消腫定痛的功效。浙貝母具有善開(kāi)郁結(jié)，止疼痛，消脹滿的作用。薏苡仁具有增強(qiáng)免疫力、抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。目前國(guó)內(nèi)眾多研究表明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊單藥或聯(lián)合用藥治療子宮內(nèi)膜異位癥，可以緩解患者臨床癥狀、顯著縮小盆腔包塊體積，并對(duì)特異性指標(biāo)如CA125、子宮內(nèi)膜抗體等有顯著影響，并減少?gòu)?fù)發(fā)率，提高妊娠率［8-11］。同時(shí)國(guó)內(nèi)系統(tǒng)性評(píng)價(jià)研究也證明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊治療子宮內(nèi)膜異位癥安全有效［12］。本研究表明，治療組治療3、6個(gè)月的痛經(jīng)評(píng)分、SF-36評(píng)分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，痛經(jīng)評(píng)分與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后治療組效果、妊娠率優(yōu)于對(duì)照組，且總有效率與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

綜上所述，散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片和腹腔鏡治療子宮內(nèi)膜異位癥合并代謝綜合征療效確切，可以顯著緩解患者小腹部疼痛、惡心、嘔吐、食欲不振、背(腰骶部)痛抑郁、易激惹和神經(jīng)質(zhì)癥狀等嚴(yán)重程度，降低發(fā)作頻率，提高患者健康狀態(tài)和妊娠率。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范.中華婦產(chǎn)科雜志，2007，42:645-648.

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