靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

王星

作者單位：300350天津市海河醫(yī)院，天津市呼吸疾病研究所

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靜脈血栓栓塞癥復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

王星

作者單位：300350天津市海河醫(yī)院，天津市呼吸疾病研究所

【摘要】靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一種常見的頻繁復(fù)發(fā)性疾病，主要包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。臨床上常采用持續(xù)抗凝療法治療及預(yù)防血栓形成，而抗凝治療是把雙刃劍，一方面可降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，另一方面會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。了解VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素對(duì)指導(dǎo)臨床抗凝治療具有重要意義，本文綜述了近年來(lái)VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究進(jìn)展。

深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)而引起的靜脈回流障礙性疾病，可發(fā)生于全身各部位靜脈，以下肢靜脈多見，其與血栓脫落引起的肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism，PE)合稱為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)[1]。VTE年發(fā)病率為(104～183)/10萬(wàn)[2]，為第三大常見心血管疾病。急性VTE可導(dǎo)致患者死亡或演變?yōu)槁约膊』蛑職?，?yán)重威脅患者生命安全及影響患者生活質(zhì)量[3]。

在停止抗凝治療后，VTE的5年復(fù)發(fā)率約為25%[4]，10年復(fù)發(fā)率約為30%[5]。VTE、DVT、PE的年復(fù)發(fā)率分別為(19～39)/10萬(wàn)、(4～13)/10萬(wàn)、(15～29)/10萬(wàn)[2]。雖然目前已明確較多的VTE危險(xiǎn)因素，但其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究報(bào)道仍然較少見。VTE復(fù)發(fā)后常需要終生抗凝治療，這極大地增加了患者的醫(yī)療保健成本，且長(zhǎng)期抗凝治療易誘發(fā)大出血等嚴(yán)重不良事件。 因此，了解VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素并努力減少抗凝治療對(duì)降低VTE復(fù)發(fā)具有重要意義。本文綜述了現(xiàn)階段VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的相關(guān)研究進(jìn)展，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　現(xiàn)階段已知的VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

研究表明，首次無(wú)原因(如外科手術(shù)、住院治療、肢體制動(dòng)、口服避孕藥或妊娠期/產(chǎn)褥期、使用抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏、凝血因子Ⅴ Leiden突變、凝血酶原G20210A突變等)罹患VTE的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尤其高，且只要引發(fā)血栓的危險(xiǎn)因素出現(xiàn)，則其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就仍然存在[6]，這一點(diǎn)在活動(dòng)性癌癥患者身上表現(xiàn)得尤為明顯，而這些患者即使在使用維生素K拮抗劑治療期間依然有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。Christiansen等[9]通過對(duì)初發(fā)VTE的女性進(jìn)行跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，其中40%的女性在跟蹤隨訪期間繼續(xù)、開始或是重新開始使用口服避孕藥，而這些女性的VTE復(fù)發(fā)率較同年齡段女性(16～48歲)高4.6倍。Jayakody Arachchillage等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在終止抗凝治療后，抗磷脂綜合征患者年復(fù)發(fā)率為50%～67%，特別是在最初的終止抗凝治療后幾個(gè)月，因此大多數(shù)臨床醫(yī)生會(huì)選擇依據(jù)嚴(yán)格的抗磷脂綜合征指標(biāo)和長(zhǎng)期抗凝來(lái)治療VTE患者。

2　VTE復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素

2.1性別有研究表明，男性患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較女性患者高2～4倍[9，11]，但其原因目前尚不明確。有學(xué)者分析認(rèn)為，VTE環(huán)境危險(xiǎn)因素在男女之間的不均衡分布或可以對(duì)此作出解釋：由于女性患者在初發(fā)VTE后被禁止口服避孕藥，且在妊娠期或產(chǎn)褥期被建議實(shí)施血栓預(yù)防，因此其較男性患者VTE潛在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大為降低，而對(duì)于男性患者，臨床上很少將環(huán)境危險(xiǎn)因素與初發(fā)VTE聯(lián)系起來(lái)。有學(xué)者研究指出，女性患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之所以低于男性的原因是口服避孕藥和妊娠相關(guān)VTE復(fù)發(fā)率降低了[12]，但有學(xué)者認(rèn)為女性患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低不能完全歸因于口服避孕藥和妊娠相關(guān)VTE復(fù)發(fā)率的降低[13]。因此，雖然確信男性患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，但性別是否可作為VTE復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)因素尚不明確。

2.2年齡對(duì)于初發(fā)VTE，年齡是一個(gè)很重要的危險(xiǎn)因素，但其對(duì)VTE復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值尚無(wú)定論。Labropoulos等[14]研究指出，年齡每增長(zhǎng)10歲，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比增加1.36倍，但Rodger等[15]并未發(fā)現(xiàn)二者間的聯(lián)系。在臨床實(shí)踐中，當(dāng)制定初發(fā)VTE患者抗凝治療持續(xù)時(shí)間時(shí)其年齡常是需要考慮的因素，而部分臨床醫(yī)生認(rèn)為抗凝治療持續(xù)時(shí)間的決定因素是出血風(fēng)險(xiǎn)而不是VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此他們不愿意對(duì)年長(zhǎng)患者長(zhǎng)期使用抗凝劑。相比之下，部分醫(yī)生則對(duì)是否建議年輕患者延長(zhǎng)抗凝治療持續(xù)時(shí)間而游移不定，因?yàn)槠湔J(rèn)為這些患者VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低。許多年輕VTE患者不喜歡長(zhǎng)期抗凝治療，原因很簡(jiǎn)單，因?yàn)檫@預(yù)示著長(zhǎng)期治療。因此，如果確認(rèn)患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低，那么在考慮抗凝治療的時(shí)間時(shí)年齡就不是決定性因素[16]。

2.3超重/肥胖肥胖是初發(fā)VTE及其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[17]，但其具體作用機(jī)制尚不完全明確。超重/肥胖者行動(dòng)多不便，血液黏稠度增大、流動(dòng)性差，易導(dǎo)致血凝塊形成，發(fā)展為血栓前期，且體質(zhì)指數(shù)(BMI)增大與和凝血因子Ⅷ水平升高密切相關(guān)[18]。凝血因子Ⅷ水平升高是VTE的一個(gè)危險(xiǎn)因素，脂肪組織可能通過直接產(chǎn)生組織因子而增強(qiáng)血液凝固作用，也可通過影響肝臟合成凝血因子而導(dǎo)致體內(nèi)高凝狀態(tài)[19]。肥胖被認(rèn)為是一種低水平炎癥狀態(tài)，可能會(huì)導(dǎo)致血液凝固性增高而導(dǎo)致VTE[20]。目前，關(guān)于超重/肥胖與初發(fā)VTE及其復(fù)發(fā)關(guān)系的深入研究仍在進(jìn)行中，但減輕體質(zhì)量可以降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是可信的。

2.4感染Quist-Paulsen等[21]進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究表明，CRP水平升高者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，且血栓前期CRP水平升高者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，有學(xué)者據(jù)此提出VTE患者凝血系統(tǒng)會(huì)受短暫感染刺激的假設(shè)并進(jìn)行了驗(yàn)證[22]：有短暫感染史(如尿道感染或肺炎)的患者發(fā)生急性靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高2～3倍。因此，美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians，ACCP)指南推薦，對(duì)于出現(xiàn)短暫感染的初發(fā)VTE患者，臨床醫(yī)生一般要在3～6個(gè)月后選擇終止抗凝治療，且如果誘發(fā)性/刺激性危險(xiǎn)因素是已知的且為暫時(shí)性的，那么VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)很低[23]，而由感染導(dǎo)致的短期活動(dòng)不便或入院治療會(huì)使VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，這是因?yàn)橥桨l(fā)生的行動(dòng)不便會(huì)引發(fā)靜脈血液運(yùn)行不暢而導(dǎo)致血栓形成。但基于現(xiàn)有的臨床證據(jù)，常見的短暫性或炎性疾病是否應(yīng)該被視為VTE的誘發(fā)因素或復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素尚不能確定。

2.5P-選擇素P-選擇素是細(xì)胞黏附分子選擇素家族中的一員，選擇素家族還包括E-選擇素和L-選擇素，主要存在于未受刺激的血小板顆粒膜和內(nèi)皮細(xì)胞中。P-選擇素糖蛋白配體1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)是P-選擇素在體內(nèi)的主要配體，主要表達(dá)于白細(xì)胞，少量表達(dá)于血小板。P-選擇素在靜脈血栓形成過程中發(fā)揮著重要作用，在VTE起始階段內(nèi)皮細(xì)胞被激活后，P-選擇素會(huì)移位至內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過與微泡中PSGL-1作用可使組織因子表達(dá)增加，進(jìn)而介導(dǎo)內(nèi)源性凝血過程的啟動(dòng)。另外，P-選擇素還可促使內(nèi)皮細(xì)胞中磷脂酰絲氨酸暴露，加速凝血過程[24]。Kyrle等[25]通過一項(xiàng)為期6年的大規(guī)模前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，除外腫瘤等其他已知危險(xiǎn)因素后，血漿溶解型P-選擇素水平升高是VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一，進(jìn)一步的研究仍在繼續(xù)深入，對(duì)P-選擇素抑制劑在抗凝方面的作用研究有可能為新型抗凝藥物的研制提供思路。

2.6凝血因子Ⅷ目前研究認(rèn)為，多種凝血因子異常是潛在的初發(fā)VTE危險(xiǎn)因素，其中凝血因子Ⅷ水平增高被不斷證實(shí)為初發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素之一。Eischer等[26]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，凝血因子Ⅷ水平升高也是VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但其升高程度與VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高并不是線性關(guān)系，只有當(dāng)凝血因子Ⅷ水平升高>230%或250%時(shí)，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)才開始明顯增高。凝血因子Ⅷ水平升高的VTE患者復(fù)發(fā)率在停服抗凝藥物后2年約為30%。凝血因子Ⅷ基礎(chǔ)水平是由基因決定的，主要受ABO血型系統(tǒng)影響，非O型血VTE患者凝血因子Ⅷ水平較高[27]。如臨床條件允許，應(yīng)在初發(fā)VTE患者抗凝治療開始前考慮凝血因子Ⅷ基礎(chǔ)水平，以指導(dǎo)臨床制定抗凝治療持續(xù)時(shí)間及評(píng)估VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。

2.7維生素B6維生素B6是氨基酸、碳水化合物、神經(jīng)遞質(zhì)和脂類代謝的輔酶，具有抑制血小板作用。Cattaneo等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，維生素B12或葉酸水平較低患者初發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加，而維生素B6的輔酶5-磷酸吡哆醛(PLP)水平<21.7 nmol/L的患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)度則增加了2倍，且其作用不依賴葉酸、維生素B12及同型半胱氨酸[29]。Hron等[30]通過對(duì)757例初發(fā)VTE患者進(jìn)行4年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PLP≤23.3 nmol/L的患者VTE復(fù)發(fā)率為22.5%〔95%CI(13.6，31.5)〕，而PLP>23.3 nmol/L的患者VTE復(fù)發(fā)率為14.4%〔95%CI(11.5，17.4)〕，PLP≤23.3 nmol/L的患者VTE復(fù)發(fā)率為PLP>23.3 nmol/L的患者的1.8倍(P=0.01)，提示維生素B6水平降低是VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；但該研究納入的研究對(duì)象主要為中歐人群，研究結(jié)果須考慮到民族特點(diǎn)和飲食結(jié)構(gòu)的影響，所得結(jié)論也有待進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

3　小結(jié)

眾多研究表明，短暫或可逆的危險(xiǎn)因素引起的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低，這意味著這些患者并沒有必要進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療，但目前還沒有統(tǒng)一的界定或區(qū)分VTE危險(xiǎn)因素是短暫還是持續(xù)、是可逆還是不可逆的標(biāo)準(zhǔn)及方法[31]。因此，臨床醫(yī)師需從實(shí)際出發(fā)，根據(jù)患者個(gè)體化情況，在盡可能多地了解VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上制定合理、科學(xué)的抗凝治療方案，以使患者獲益最大化。

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(本文編輯：鹿飛飛)

·前沿進(jìn)展·

【關(guān)鍵詞】靜脈血栓栓塞；靜脈血栓形成；肺栓塞；復(fù)發(fā)；綜述

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Progress on Risk Factors of Recurrence of Venous Thrombus EmbolismWANGXing.HaiheHospitalofTianjin(TianjinRespiratoryDiseaseInstitute)，Tianjin300350，China

【Abstract】Venous thrombus embolism(VTE)is one kind of frequent recurrent diseases，mainly includes deep venous thrombosis(DVT)and pulmonary embolism(PE).Continued anticoagulation therapy is widely be used on clinic to treat and prevent thrombogenesis，it can not only reduce the recurrence risk of VTE，but also increase the risk of hemorrhage. Knowing of risk factors of recurrence of VTE is helpful to guide the clinical anticoagulation therapy，this paper reviewed the related progress on risk factors of recurrence of VTE.

【Key words】Venous thromboembolism；Venous thrombosis；Pulmonary embolism；Recurrence；Review

收稿日期：(2015-07-10；修回日期：2015-09-15)

【中圖分類號(hào)】R 619.2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.09.001