侵襲性念珠菌病的研究進(jìn)展

林松發(fā)，李紅賓(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科真菌研究實(shí)驗(yàn)室，昆明 650031)

侵襲性念珠菌病的研究進(jìn)展

林松發(fā)，李紅賓(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科真菌研究實(shí)驗(yàn)室，昆明 650031)

侵襲性念珠菌病； 流行病學(xué)； 診斷； 治療； 耐藥性

侵襲性真菌病(invasive fungal disease，IFD)又稱為侵襲性真菌感染，是一類真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的疾病，好發(fā)于免疫受損的患者等，如血液惡性腫瘤接受高強(qiáng)度化療者[1]。而在侵襲性真菌病中，念珠菌屬感染占其中的大部分，稱之為侵襲性念珠菌病(invasive candidiasis，IC)或侵襲性念珠菌感染(invasive candida infection)，包括深部念珠菌病、念珠菌血癥、念珠菌性心內(nèi)膜炎、念珠菌性腦膜炎等[2]。同時(shí)，念珠菌屬耐藥性逐漸增多，使其成為臨床必須面對(duì)的重大挑戰(zhàn)。因此，為提高對(duì)侵襲性念珠菌病的認(rèn)識(shí)，筆者對(duì)近年侵襲性念珠菌病的流行病學(xué)、診斷、治療策略及耐藥性等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 對(duì)念珠菌屬的再認(rèn)識(shí)及侵襲性念珠菌病的流行病學(xué)

念珠菌屬成為公認(rèn)的學(xué)名，第一次出現(xiàn)在1959年在蒙特利爾舉辦的國(guó)際植物學(xué)大會(huì)上。目前，念珠菌屬已有150～200種是已知的，但這些物種中僅20種左右可作為感染病原體從患者分離，包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌、杜氏假絲酵母菌等，其中前五者感染約占95%[3-5]。白色念珠菌是念珠菌感染的最常見(jiàn)病原菌，但近年來(lái)非白色念珠菌物種比例卻逐漸增加，最突出的是光滑念珠菌和近平滑念珠菌，其次為熱帶念珠菌和克柔念珠菌，這需引起臨床足夠關(guān)注。雖這種變化有多種原因，其中認(rèn)為氟康唑的廣泛使用和靜脈導(dǎo)管是重要原因[3-4,6-7]。眾所周知，白色念珠菌是不同解剖部位的淺部感染和侵襲性感染以及全世界研究中分離出最多的菌種。20世紀(jì)90年代在加拿大和美國(guó)，白色念珠菌的分離率分別為64%和48.9%，而在2008—2011年該比率降低至38%[8-9]。它一般對(duì)各類系統(tǒng)抗真菌藥敏感，但已有報(bào)道一些長(zhǎng)期應(yīng)用唑類藥物的患者有獲得性耐藥；另外，少數(shù)分離菌對(duì)棘白霉素類的耐藥性也已有報(bào)道，對(duì)兩性霉素B的耐藥性還少見(jiàn)[10]。光滑念珠菌是一種重要的院內(nèi)致病菌，在歐洲和美國(guó)醫(yī)療中心念珠菌血癥的報(bào)道中，它是第二或第三位常見(jiàn)病原菌，在拉丁美洲則不超過(guò)5%～8%[11]。臨床上光滑念珠菌的分離菌對(duì)氟康唑的敏感性較低，在那些使用氟康唑的不同類型的患者中，光滑念珠菌的定植和感染比例增加。而熱帶念珠菌在宿主的中性粒細(xì)胞減少、使用抗生素使細(xì)菌菌群抑制及胃腸道黏膜受損時(shí)是一種潛在的機(jī)會(huì)致病菌。在歐美及拉丁美洲等研究報(bào)道的念珠菌血癥在非中性粒細(xì)胞減少和癌癥患者中占有相當(dāng)?shù)谋壤齕2,11]。近平滑念珠菌典型的特征是可生長(zhǎng)在葡萄糖溶液中生長(zhǎng)，具有很強(qiáng)的產(chǎn)生生物膜的能力，且常定植在健康人皮膚上，往往因使用中心靜脈導(dǎo)管或腸外營(yíng)養(yǎng)，出現(xiàn)爆發(fā)性念珠菌血癥。克柔念珠菌是一種偶然院內(nèi)致病菌，主要從血液系統(tǒng)損害的患者和(或)正進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的患者，而其易對(duì)氟康唑耐藥。另外，季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、杜氏假絲酵母菌也有見(jiàn)報(bào)道，它們也存在自身特點(diǎn)。由此可見(jiàn)，對(duì)于臨床念珠菌感染的診治，念珠菌屬在菌種水平的鑒別具有重要的意義。

美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心(CDC)和國(guó)家醫(yī)療安全網(wǎng)提供的數(shù)據(jù)表明，念珠菌屬是醫(yī)院獲得性病原體的第五位及血液感染的第四位病原體[3-4,12]。在兒科ICU血液感染為第五位最常見(jiàn)的原因[13]。在國(guó)外以人口為基礎(chǔ)的研究[6]數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)IC的年發(fā)病率為7.28/10萬(wàn)人左右。Arendrup等[14]報(bào)道，在2004—2009年和2010—2011年期間IC的年發(fā)病率分別為8.4/10萬(wàn)人和9.4/10萬(wàn)人。在英格蘭和威爾士，念珠菌血癥每年總發(fā)病率被發(fā)現(xiàn)是1.52/10萬(wàn)人，年齡在1歲以下嬰兒中，其發(fā)生率為11/10萬(wàn)人[15]。在2001—2004年澳大利亞監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)則為1.81/10萬(wàn)人[16]。目前國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)暫無(wú)以人口為基礎(chǔ)的調(diào)查研究的報(bào)道。另一方面，國(guó)內(nèi)外也有從醫(yī)院或各科室的角度研究，在美國(guó)根據(jù)Pfaller等[3]對(duì)1996—2003年之間出院患者的統(tǒng)計(jì)調(diào)查,每年IC發(fā)病率約在1.9～2.4/1 000人；包括巴西、阿根廷等7個(gè)拉丁美洲則為1.18/1000人[17]。來(lái)自上海某醫(yī)院的調(diào)查研究，其近5年IC的發(fā)病率為0.21-0.42/1 000人[18]。另外從包括歐洲，北美和拉丁美洲等一些國(guó)家的SENTRY抗菌監(jiān)測(cè)研究計(jì)劃的數(shù)據(jù)顯示在2008—2009年期間有44.5%的念珠菌血癥在ICU[19]。而國(guó)內(nèi)一項(xiàng)由全國(guó)67個(gè)重癥醫(yī)學(xué)科共同完成研究的“中國(guó)重癥患者侵襲性念珠菌感染的多中心前瞻性觀察研究”中，其IC的發(fā)病率為0.32%[20]。由此可見(jiàn)，無(wú)論從以人口為基礎(chǔ)的研究，還是以醫(yī)院、各科室為基礎(chǔ)的研究，IC都是存在一定的差異性的。

另一方面，IC的危險(xiǎn)因素很多，包括有念珠菌的定植，各類導(dǎo)管的使用，腸外營(yíng)養(yǎng)，外科手術(shù)如胃腸道手術(shù)、器官移植，使用的抗菌藥物，患者的年齡，免疫抑制性疾病等，還有長(zhǎng)期住院，特別是在ICU。Leroy 等[21]對(duì)法國(guó)ICU的IC危險(xiǎn)因素調(diào)查研究顯示有外科手術(shù)、機(jī)械通氣、先前接受了抗生素治療，中性粒細(xì)胞減少，惡性腫瘤等因素。

2 侵襲性念珠菌病的診斷

醫(yī)學(xué)真菌學(xué)檢查是診斷真菌感染的重要依據(jù)，臨床不斷出現(xiàn)的真菌感染的多樣性，給真菌相關(guān)檢查提出了更高的要求。不論是淺部或深部真菌感染的診斷，多依賴于臨床標(biāo)本的真菌學(xué)檢查，而早期特異性診斷是臨床及時(shí)正確使用抗真菌藥，挽救真菌感染患者生命的關(guān)鍵。同樣的，IC的早期診斷也尤為重要，在這里回顧了醫(yī)學(xué)真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)檢查及念珠菌固有的細(xì)胞壁成分(1，3)-β-D-葡聚糖和甘露聚糖及存在于念珠菌細(xì)胞內(nèi)的烯醇化酶等目前IC的早期診斷方法。

2.1 醫(yī)學(xué)真菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室傳統(tǒng)檢查

包括有真菌直接鏡檢、真菌培養(yǎng)、組織病理檢查等。真菌直接鏡檢具有簡(jiǎn)便、快速、實(shí)用的優(yōu)點(diǎn)。念珠菌標(biāo)本可以在顯微鏡檢下見(jiàn)到真菌菌絲及卵圓形芽孢[22]。而真菌鏡檢陰性也不一定能排除診斷。真菌培養(yǎng)能提高陽(yáng)性率，同時(shí)可鑒定菌種及體外藥敏試驗(yàn)，有利于指導(dǎo)臨床治療。目前，臨床上有APL/ATB系統(tǒng)等鑒定系統(tǒng)便于鑒定。而對(duì)于深部真菌感染的診斷，病理檢查則顯得尤為重要，它可了解病原菌的寄生情況，亦可清楚機(jī)體產(chǎn)生的反應(yīng)。但它也有一定的局限性，如本身為有創(chuàng)操作等?？傊瑐鹘y(tǒng)檢查方法雖簡(jiǎn)單實(shí)用，但也存在敏感性低、耗時(shí)長(zhǎng)等缺陷，不利于臨床上IC的早期診斷。

2.2 侵襲性念珠菌病的早期診斷

2.2.1 (1，3)-β-D-葡聚糖

(1，3)-β-D-葡聚糖是念珠菌的細(xì)胞壁成分，在細(xì)菌、病毒和哺乳動(dòng)物中并不存在，因此在患者循環(huán)血液中檢測(cè)到它可提示念珠菌感染可能。目前已有商品化BDG檢測(cè)試劑盒問(wèn)世，主要有Fungitell和Fungitec兩種方法[23]，其敏感性、特異性均較高，但容易產(chǎn)生假陽(yáng)性，因此其陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)結(jié)合臨床分析。另外(1，3)-β-D-葡聚糖水平可作為判斷IC預(yù)后的有用指標(biāo)。

2.2.2 甘露聚糖和抗甘露聚糖抗體

甘露聚糖(M抗原)是念珠菌主要的細(xì)胞壁表面抗原，具有極強(qiáng)的免疫原性，可作為念珠菌病診斷的目標(biāo)抗原。該檢測(cè)敏感度跟念珠菌種類有關(guān)，白念珠菌的敏感度最高，其次是光滑念珠菌和熱帶念珠菌[24]，在近平滑念珠菌、克柔念珠菌效果差[25]，應(yīng)依據(jù)病情連續(xù)監(jiān)測(cè)。而抗甘露聚糖抗體在念珠菌定植或感染的患者中均可以被檢測(cè)到。通過(guò)多年的臨床實(shí)踐，表明該抗原及其抗體檢測(cè)在早期診斷起著重要作用，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)抗原聯(lián)合抗體檢測(cè)明顯優(yōu)于單一的抗原或抗體檢測(cè)。

2.2.3 烯醇化酶及其抗體

烯醇化酶，是糖酵解必需的胞內(nèi)酶。有研究[26]顯示其靈敏度及特異度分別為71.8%～75%和96%～100%，利于IC的早期診斷；另外烯醇化酶IgG抗體在早期IC診斷有著重要意義，但對(duì)系統(tǒng)性念珠菌感染的預(yù)后判斷不甚理想。

此外，還有諸如Cand-Tec抗原及其抗體、抗芽管抗體等血清學(xué)檢查，原位雜交技術(shù)、聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及相關(guān)技術(shù)等分子生物學(xué)檢查，電鏡技術(shù)及動(dòng)物接種診斷方法等各種輔助檢查手段。另一方面，血培養(yǎng)被認(rèn)為是念珠菌血癥診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[27]?？傊?，隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域各項(xiàng)技術(shù)的飛速發(fā)展，將不斷有新的檢測(cè)手段用于IC的診斷，同時(shí)也應(yīng)注重傳統(tǒng)的診斷方法，特別是病原菌的菌種鑒定及藥敏試驗(yàn)，以利于更好地指導(dǎo)臨床IC的診治。

3 侵襲性念珠菌病的治療

3.1 抗真菌藥及耐藥性的認(rèn)識(shí)

近20余年來(lái)，在抗真菌藥方面取得了長(zhǎng)足發(fā)展，目前有：1)唑類：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，是作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇合成的抗真菌藥；2)棘白菌素類：卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈，是作用于真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥；3)多烯類：兩性霉素B及其含脂制劑，是作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇合成的抗真菌藥；4)氟胞嘧啶，它是作用于核酸合成的抗真菌藥。國(guó)內(nèi)外指南都詳細(xì)介紹了目前在臨床上應(yīng)用的抗真菌藥及具體使用方法等。在選擇抗真菌藥時(shí)需針對(duì)真菌的種類、抗真菌藥的抗菌譜、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、藥物的副作用和可能存在的其他藥物間的相互作用，同時(shí)要結(jié)合不同地區(qū)的真菌流行病學(xué)資料、不同醫(yī)院的實(shí)際情況、患者的病情、經(jīng)濟(jì)狀況等因素，合理地選擇抗真菌藥。目前用于念珠菌治療的最常見(jiàn)抗真菌藥是氟康唑和棘球白素類，而兩性霉素B制劑由于毒性的風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致使用較少[28]。隨著抗真菌藥的廣泛使用等原因，在臨床上對(duì)抗真菌藥的耐藥性也日趨嚴(yán)重，特別是氟康唑等唑類。約90 000株來(lái)自40個(gè)國(guó)家收集了1997—2005年白色念珠菌的體外敏感試驗(yàn)分析有1.5%是耐氟康唑[29]。另外，在美國(guó)2006—2010年收集的1 669光滑念珠菌血液在體外藥敏的監(jiān)測(cè)中，162株(9.7%)為耐氟康唑，其中98.8%的人也對(duì)伏立康唑耐受不敏感和阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈耐藥分別為9.3%、 9.3%、和8.0%[30]。由此可見(jiàn)，對(duì)于病原菌的藥敏試驗(yàn)是必要的，同時(shí)也要提高合理使用抗真菌藥和對(duì)念珠菌抗真菌藥耐藥的認(rèn)識(shí)，同時(shí)抗真菌藥的研發(fā)也尤為重要。

3.2 侵襲性念珠菌病的治療

目前國(guó)內(nèi)外的IFD的指南[1-2,31]，抗真菌治療按照具有IFD高危因素的患者在治療開(kāi)始時(shí)是否伴有臨床表現(xiàn)以及獲得IFD診斷依據(jù)的種類及結(jié)果，按分層治療可分為預(yù)防治療、經(jīng)驗(yàn)治療、診斷驅(qū)動(dòng)治療和目標(biāo)治療，但不一定與IFD診斷級(jí)別相對(duì)應(yīng)，且隨著治療過(guò)程中診斷證據(jù)的變化，最終診斷也會(huì)相應(yīng)變化。此外，依據(jù)使用藥物的種數(shù)，也可分為單藥治療與聯(lián)合治療。治療藥物的選擇需要根據(jù)患者的病情、當(dāng)?shù)卣婢牧餍胁W(xué)、既往抗真菌治療情況、藥物代謝和藥敏結(jié)果以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況等綜合因素而制定。同樣的，IC也采取類似的治療原則，而由于念珠菌屬的多樣性和流行病學(xué)特征，其也有自身的差別，同時(shí)IC及時(shí)的治療是至關(guān)重要的[32]。

2009年美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)更新的念珠菌病的指南指出[31]，當(dāng)懷疑念珠菌感染選擇初始的抗真菌治療時(shí)要考慮以下因素：近期抗真菌藥的使用史(如唑類)；臨床不同科室念珠菌屬差異及抗真菌敏感性；疾病的嚴(yán)重程度；增加耐氟康唑念珠菌屬物種的風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)合并癥(如中性粒細(xì)胞減少)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟瓣膜、眼睛、和(或)內(nèi)臟器官參與的證據(jù)等。如非中性粒細(xì)胞減少的患者建議使用氟康唑，而不是棘白菌素類，但當(dāng)其有中度或重度感染和(或)可能有光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的風(fēng)險(xiǎn)，棘白菌素類為優(yōu)先選擇，氟康唑不作為初始治療選擇，直到致病菌物種的鑒定。而大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少患者念珠菌應(yīng)與棘白菌素類或兩性霉素B制劑進(jìn)行治療，而唑類藥物還沒(méi)有被廣泛研究用于這個(gè)群體治療念珠菌。另外，當(dāng)非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌株可能是對(duì)氟康唑敏感(如白色念珠菌)，或藥敏試驗(yàn)證明是氟康唑敏感的可從棘白菌素切換到氟康唑。對(duì)于克柔念珠菌或?qū)Ψ⒖颠蛎舾械墓饣钪榫?，伏立康唑也被認(rèn)為是口服降級(jí)治療的一個(gè)選擇。目前在ICU患者沒(méi)有建議預(yù)防性抗真菌治療，只有病人在最高風(fēng)險(xiǎn)的疾病應(yīng)該針對(duì)預(yù)防，如中央靜脈導(dǎo)管、外傷、廣譜抗生素和最近的手術(shù)(特別是腹部手術(shù))等。而在危重患者IC的風(fēng)險(xiǎn)或經(jīng)抗菌治療仍持續(xù)發(fā)燒的患者，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療應(yīng)被考慮。另一方面，目前關(guān)于導(dǎo)管是否拔除存在著爭(zhēng)議，Nucci 等[33]進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)認(rèn)為在單變量分析,早期切除中央靜脈導(dǎo)管(在24或48 h)利于提高治療成功率和生存，而在多變量分析中卻沒(méi)影響。盡管有爭(zhēng)議，但目前的共識(shí)，包括IDSA的指導(dǎo)方針，在大多數(shù)念珠菌血癥患者的血管內(nèi)導(dǎo)管仍應(yīng)去掉[34-35]。

4 總結(jié)與展望

顯然，由于免疫受損等因素，侵襲性念珠菌病的患者逐漸增多，臨床上往往成為診斷和治療的挑戰(zhàn)，而這也使越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注這一熱點(diǎn)，以促進(jìn)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，為侵襲性念珠菌病的治療提供更好的依據(jù)，防治策略也越來(lái)越全面。同時(shí)，一些更廣譜、更高效、更安全的抗真菌藥研發(fā)成功并應(yīng)用于臨床，有利于成功治療IC，挽救患者生命。然而，由于抗真菌藥的廣泛使用也導(dǎo)致菌種的變化和耐藥性的日益嚴(yán)重，這也越來(lái)越引起研究者的注意力。另一方面，各地區(qū)IC的流行病學(xué)調(diào)查、診治水平也存在著一定的差異性。因此，筆者也將對(duì)本地區(qū)IC的流行病學(xué)和診治等方面進(jìn)行調(diào)查研究，以便為臨床IC的診治提供足夠依據(jù)。

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(責(zé)任編輯：況榮華)

2015-01-28

李紅賓,副教授，E-mail:1969877745@qq.com。

R519.3

A

1009-8194(2015)09-0100-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.09.042