肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)的預(yù)防及治療新進展

章拔翠，陳虹（北京武警總醫(yī)院器官移植研究所，北京 100039）

我國是乙型病毒性肝炎的高發(fā)國家，由于肝移植技術(shù)的開展及術(shù)后有效預(yù)防措施，使得越來越多的乙肝相關(guān)性肝病患者重獲新生。在開展肝移植早期，由于缺乏有效的預(yù)防措施，術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率高達80%以上。乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合核苷（酸）類似物治療，可使肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率降低至10%以下［1］。既往一種核苷（酸）類似物聯(lián)合HBIG治療是肝移植術(shù)后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)公認最好的方案，但是長期使用HBIG不方便，以致患者依從性變差，且價格昂貴，加重移植術(shù)后患者經(jīng)濟負擔。近年來隨著核苷（酸）類藥物不斷更新，預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)也有了新的選擇。在缺乏HBIG地區(qū)，有學(xué)者研究單用核苷（酸）類似物不聯(lián)合HBIG預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)也能取得令人滿意的療效，特別是高耐藥基因屏障藥物的出現(xiàn)后，肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率更低。目前預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)仍沒有標準的方案及模式，因此，尋找合理、高效、方便和經(jīng)濟的最佳預(yù)防方案仍是肝移植領(lǐng)域研究的熱點。本文就不同方案在預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)療效的研究進展做一綜述。

肝移植術(shù)后采取有效預(yù)防方案是降低術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，目前預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的策略為：術(shù)前口服抗病毒藥物，盡量降低病毒載量；術(shù)中無肝期給予大劑量HBIG中和循環(huán)中的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）并封閉肝細胞表面的HBsAg受體，避免肝細胞受侵襲；術(shù)后采取1～2種抗病毒藥物長期治療。

1 術(shù)前抗乙型肝炎病毒（HBV）治療

術(shù)前乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性、HBV DNA高水平和HBV酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）變異是肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)較為肯定的危險因素。其中，HBV DNA＞105拷貝/ml是乙肝復(fù)發(fā)的獨立危險因素［2］。因此，移植前給予核苷（酸）類似物抗HBV治療可顯著減少肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)。我國乙肝治療指南建議，對所有HBV相關(guān)疾病患者，在肝移植前最好口服抗病毒藥物1～3個月。臨床上用于抗HBV的藥物主要為拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋及最新一代藥物替諾福韋等核苷（酸）類似物，以及干擾素、胸腺肽α1等小肽類藥物。由于干擾素副作用大，失代償期肝硬化患者難以耐受，并有誘發(fā)肝功能衰竭的可能，因此，術(shù)前患者一般不會采用。對于抗HBV藥物的選擇，建議盡量選擇起效快、強效、高耐藥基因屏障的核苷（酸）類似物治療，盡可能降低血清HBV DNA水平。

2 術(shù)中預(yù)防

在肝移植術(shù)中的無肝期，加用HBIG可以取得更好的效果，臨床上多采用大劑量HBIG，作用原理為：HBIG在新肝血流開放前或開放早期，如果濃度達到有效濃度（＞500 U/L），可中和循環(huán)血液及肝外組織釋放的HBsAg，并封閉肝細胞表面的HBsAg受體，避免肝細胞受侵襲。所以在肝移植手術(shù)后，HBIG越早達到有效濃度，術(shù)后預(yù)防效果越好［3］。

3 術(shù)后預(yù)防方案及療效

HBIG 是利用自然感染HBV或注射乙肝疫苗后產(chǎn)生的針對HBV 的特異性被動免疫制劑，是一種含有高效價乙型肝炎表面抗體（抗-HBs）（≥500 U/ml）的多克隆球蛋白，能與病毒顆粒外殼上的HBsAg特異性結(jié)合發(fā)生抗原抗體反應(yīng)（即中和反應(yīng)），使其失去對細胞的侵襲能力，從而阻止病毒侵入。1978年HBIG開始應(yīng)用于預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率控制在15%～50%。大劑量應(yīng)用HBIG，維持抗-HBs在500 U/L，復(fù)發(fā)率可控制在10%～20%。自HBIG 問世以來，通過長期HBIG被動免疫阻止了HBV 的再激活，從而顯著降低了肝移植術(shù)后HBV 復(fù)發(fā)的風險并改善了患者預(yù)后［4］。HBIG長期使用可引起基因變異，從而導(dǎo)致預(yù)防失敗。由于單獨使用HBIG并不能完全有效預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)，并且價格較貴，目前HBIG已很少單用于預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)。

近10余年來，一種核苷（酸）類似物聯(lián)合HBIG已成為乙肝相關(guān)性肝病肝移植術(shù)后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)公認的方案［5］。有研究顯示，HBIG聯(lián)合拉米夫定與單用HBIG或單用拉米夫定相比，乙肝復(fù)發(fā)率顯著降低［6］，聯(lián)合用藥可使乙肝復(fù)發(fā)率下降至0～11%，患者長期生存率為88%～100%。阿德福韋酯聯(lián)合HBIG也能有效預(yù)防HBV再感染。有研究證實，HBIG聯(lián)合阿德福韋酯有或無拉米夫定似乎比HBIG聯(lián)合拉米夫定更有效，乙肝復(fù)發(fā)率分別為2%和6%［7］。高耐藥基因屏障核苷（酸）類似物如恩替卡韋和替諾福韋，由于抗病毒作用強、低或無病毒耐藥風險，被認為是治療慢性乙型肝炎一線口服藥物［4］，2013 年 Ueda等［8］報道了 26例名使用恩替卡韋聯(lián)合HBIG預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的患者，平均隨訪25.1個月，無一例患者出現(xiàn)乙肝復(fù)發(fā)。Cholongitas等［9］一項大樣本研究中顯示，1 910例拉米夫定聯(lián)合HBIG預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的患者中，136例患者術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為7.1%，而304例高耐藥基因屏障藥物如恩替卡韋、替諾福韋聯(lián)合HBIG患者中，4例乙肝復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為1.3%，高耐藥基因屏障藥物聯(lián)合HBIG預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的效果明顯優(yōu)于拉米夫定聯(lián)合HBIG（P＝0.000 5）。在我國多中心研究中，恩替卡韋聯(lián)合小劑量HBIG預(yù)防方案在術(shù)后1、3、5年乙肝復(fù)發(fā)率分別為0.5%、1.5%和1.5%；拉米夫定聯(lián)合小劑量HBIG方案1、3、5年復(fù)發(fā)率分別為1.7%、3.5%和4.7%，恩替卡韋聯(lián)合小劑量HBIG的術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率比拉米夫定聯(lián)合小劑量HBIG顯著降低（P＝0.023）［10］。因此，目前大多數(shù)移植中心已轉(zhuǎn)換為恩替卡韋聯(lián)合小劑量HBIG預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)［11］。有限的資料顯示，替比夫定聯(lián)合HBIG也能有效預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)［12］。但迄今為止，關(guān)于高耐藥基因屏障藥物對肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的影響的研究還不充分。

1998年拉米夫定開始用于預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)。多中心研究顯示肝移植術(shù)后單用拉米夫定，術(shù)后1年和3年乙肝復(fù)發(fā)率分別為32%和41%［13］。長期使用拉米夫定，可出現(xiàn)YMDD變異而發(fā)生耐藥，導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā)。然而，一項關(guān)于單用HBIG、單用拉米夫定及拉米夫定聯(lián)合HBIG預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率的Meta分析顯示，三種預(yù)防方案效果無明顯差別［14］。阿德福韋酯作為新一代核苷酸類似物，比拉米夫定耐藥率低［4］。在一篇綜述中，有研究者觀察到阿德福韋酯單藥預(yù)防（有或無拉米夫定）可能優(yōu)于拉米夫定［7］，盡管這些數(shù)據(jù)資料來源于相對較少患者數(shù)量以及較短的隨訪時間。阿德福韋酯在批準使用的10 mg劑量下抗病毒作用較弱，也有耐藥風險和腎毒性等副作用，因此，阿德福韋酯單藥預(yù)防并不是目前治療首選藥物。大量的臨床研究表明，替比夫定抗乙肝病毒的效果優(yōu)于拉米夫定，而且替比夫定的耐藥性也比拉米夫定低，所以替比夫定對乙肝病毒的抑制以及預(yù)防作用都優(yōu)于拉米夫定［15-17］。由于替比夫定費用較貴，而且易導(dǎo)致肌酸激酶（CK）升高，引起肌病、肌痛、周圍神經(jīng)病等不良反應(yīng)，目前臨床上使用較少。

恩替卡韋是一種起效快、強效抗病毒藥物，有高耐藥基因屏障之稱，需要多個變異位點出現(xiàn)才會出現(xiàn)耐藥，對從未使用過核苷類似物的患者使用恩替卡韋治療96周，耐藥率仍然很低（＜1.2%）。最新資料顯示，肝移植術(shù)后單用恩替卡韋，不用HBIG也能有效預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)［18］。香港瑪麗醫(yī)院報道了分別單用拉米夫定、恩替卡韋、拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)治療，術(shù)后3年病毒復(fù)發(fā)率分別為17%，0%和7%［19］。自從替諾福韋酯治療隨訪6年未發(fā)現(xiàn)耐藥［20］，替諾福韋酯已成為預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)很有前途的藥物，但是替諾福韋酯聯(lián)合恩曲他濱（FTC）可能更有效和更安全［21］。有研究報道，替諾福韋或恩替卡韋核苷酸類似物聯(lián)合預(yù)防，停止使用HBIG，在慢性乙型肝炎患者肝移植術(shù)后是安全有效的［22］。

隨著核苷（酸）類似物新藥不斷研發(fā)和上市，強效、高耐藥基因屏障及不良反應(yīng)少等優(yōu)點使其應(yīng)用擴展到肝移植患者。有學(xué)者認為，可以嘗試采用高耐藥基因屏障核苷（酸）類似物單藥或聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)展無HBIG的預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的方案。但是HBIG最佳撤離時間以及這種方法能否有很好的預(yù)后還沒得到充分研究。

乙型肝炎疫苗是通過誘導(dǎo)機體主動免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗-HBs，接種成功后可以停用HBIG和核苷（酸）類似物，與價格昂貴的HBIG相比更經(jīng)濟、更安全，成為預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的理想的、很有前途的預(yù)防手段。然而，乙肝疫苗在肝移植術(shù)后患者中應(yīng)用，其應(yīng)答率存在很大差異，為7.7%～80.0%［23］，并且乙型肝炎疫苗的預(yù)防效果存在爭議。乙型肝炎疫苗是新興的替代HBIG的手段，但目前國內(nèi)外關(guān)于乙型肝炎疫苗的研究尚不深入，仍需要擴大樣本例數(shù)進一步觀察，并發(fā)展新型疫苗以提高接種成功率和預(yù)防效果。

超免疫血漿（HIP）是可供選擇的HBIG替代品之一，是一種具有高抗-HBs滴度的新鮮冰凍血漿，HIP制作簡單、保存方便，并且大大降低了預(yù)防費用。Varghese等［24］一項研究顯示，在肝移植術(shù)后6個月內(nèi)使用核苷類似物聯(lián)合HIP治療，與聯(lián)合HBIG相比，其效益和成本收益比更高。但目前臨床上HIP應(yīng)用較少，而且HIP長期療效及安全性還有待研究。

對于非移植患者，干擾素是治療慢性HBV感染的可選藥物之一，不僅能抑制病毒復(fù)制，而且具有調(diào)節(jié)免疫力的作用。但由于干擾素禁忌證和不良反應(yīng)較多，并且患者耐受性差；另外，干擾素可能誘發(fā)或加強排斥反應(yīng)，因此限制了干擾素在肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)患者的應(yīng)用。

胸腺肽α1是一種重要的免疫遞質(zhì)，具有提高細胞免疫、增加機體防御功能的作用，與核苷（酸）類似物具有協(xié)同作用，可以提高療效。也有研究報道，胸腺肽α1與乙肝疫苗同時應(yīng)用，能提高乙肝疫苗的應(yīng)答率。對于注射乙肝疫苗不能產(chǎn)生抗-HBs的人群，如果給予乙肝疫苗聯(lián)合胸腺肽α1的方法，可使35.8%不能產(chǎn)生抗體的人產(chǎn)生抗體［25］。與干擾素相比，胸腺肽α1不良反應(yīng)極少，因此，使用胸腺肽α1聯(lián)合乙肝疫苗提高乙肝疫苗的應(yīng)答率不失為預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的一種有效方法。

4 小 結(jié)

肝移植術(shù)后采用一種核苷（酸）類似物聯(lián)合HBIG有效降低了肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)率，延長了患者的生存時間。特別是隨著HBIG和新型口服抗HBV 藥物的上市及抗病毒藥物的不斷發(fā)展，顯著改善了HBV 相關(guān)肝移植患者的預(yù)后。但在預(yù)防方面仍然存在費用高、病毒變異等問題［26］。合理、高效、方便和經(jīng)濟的預(yù)防方法有待進一步研究和探索。