肝移植術(shù)前等待患者肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血1例報告

王興強，鄭虹，于立新，孫雁，沈中陽（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血（assosiated aplastic assosiated aplastic anemia，HAAA）簡稱肝炎相關(guān)性再障，是指急性肝炎2～3個月后出現(xiàn)全血細胞減少的再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA，簡稱再障），是罕見的血液病［1］。HAAA最常見于青年男性，如未及時治療可威脅生命。由于絕大多數(shù)病例的甲至庚型肝炎病毒以及其他非肝炎病毒的血清檢測均為陰性，因此確切的病原體至今未知。該病早期多表現(xiàn)為肝炎，肝功能嚴(yán)重障礙者易進入肝移植術(shù)前等待患者名單。本院肝移植術(shù)前等待患者中發(fā)現(xiàn)的1例HAAA，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患兒女性，5歲2個月，因間斷發(fā)熱2個月余，納差伴皮膚鞏膜黃染1個月入住本院?；純喝朐呵?個月間斷出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39℃，給予小兒氨酚黃那敏顆粒治療后好轉(zhuǎn)。入院前1個月患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱，給予小兒氨酚黃那敏顆粒及小兒清熱寧顆粒治療。同時家屬發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染伴納差，在當(dāng)?shù)貍魅静♂t(yī)院化驗提示丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高至900 U/L，復(fù)查ALT持續(xù)升高，最高至1 500 U/L，轉(zhuǎn)診至某軍區(qū)醫(yī)院治療，病情無明顯緩解，膽紅素持續(xù)升高，再次轉(zhuǎn)診至北京某兒童醫(yī)院，給予保肝、抗感染及支持治療，先后行5次血漿置換，病情有所緩解，來本院就診。門診以亞急性肝功能衰竭（病因未明）于2014年11月13日收入院，擬行肝移植術(shù)。入院時查體：患者體溫（T）36.5℃，心率（P）132次/分，血壓（BP）103/45 mmHg（1 mmHg ＝ 0.133 kPa），脈搏（R）25次/分；全身皮膚鞏膜黃染，無皮疹及出血點。心音有力，律齊，無雜音。腹部飽滿，腹壁無靜脈曲張，肝右鎖骨中線肋緣下2指可觸及，脾肋下未及。腸鳴音正常?；灒貉Ｒ?guī)：白細胞計數(shù)（WBC） 4.08×109/L，中性粒細胞計數(shù)（NEUT）2.42×109/L，血紅蛋白（Hb）85 g/L，血小板計數(shù)（PLT）167×109/L；凝血功能：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.88，凝血酶原活動度（PTA）34%，活化部分凝血酶時間（APTT）44.9 S，纖維蛋白原（Fib）1.2 g/L；血液生化：白蛋白（ALB）35.5 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）156.5 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）169.3 U/L，總膽紅素（TBil）283.09 μmol/L，直接膽紅素（DBil） 143.89 μmol/L，尿素氮（BUN）1.56 mmol/L，肌酐（Cr）21.0 μmol/L；血氨 52 μmol/L；肝炎全項陰性（-）；巨細胞病毒（CMV）DNA（-），乙型肝炎病毒（HBV）DNA（-），EB病毒（EBV）DNA（-），丙型肝炎病毒（HCV）RNA（-）；病毒全項（-）；銅蘭蛋白18.1 mg/L；血清抗核抗體（-）；抗線粒體抗體（-）；抗平滑肌抗體（-）。檢查：腹部CT示：肝實質(zhì)密度減低，膽囊炎；胸部CT示：雙肺下葉炎癥伴局限性不張；腹部B超示：① 肝臟輕度腫大，肝實性損害；② 膽囊充盈差，膽囊水腫；③ 盆腔腸間少量積液。

入院后第2天患者出現(xiàn)高熱，給予地塞米松退熱，頭孢哌酮/舒巴坦抗感染，保肝及支持治療。11月20日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.28×109/L，NEUT 1.36×109/L，Hb 87 g/L，PLT 78×109/L；給予粒細胞集落刺激因子（G-CSF）升白細胞治療?；颊呷园l(fā)熱，11月26日患者TBil 332.13 μmol/L，給予行血漿置換1次。11月28日血常規(guī)：WBC 0.46×109/L，NEUT 0.04×109/L，Hb 62 g/L，PLT 6×109/L ； 患者合并高熱，考慮再生障礙性貧血伴感染轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房（ICU）。轉(zhuǎn)入后給予抗感染治療，百級層流罩保護，保肝支持治療。查網(wǎng)織紅細胞百分比0.26%，骨髓穿刺結(jié)果示：骨髓中有核細胞、粒系、紅系均增生減少，巨核系增生減低，血小板罕見，所見均為成熟細胞，淋巴細胞增生相對顯著活躍，漿細胞比例相對增加。診斷為：血清學(xué)陰性肝炎相關(guān)性再生障礙性貧血。患者轉(zhuǎn)診至中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究中心行免疫抑制治療，因患者已合并有嚴(yán)重感染，治療無效死亡。

2 討 論

HAAA是指在急性肝炎發(fā)生后的再生障礙性貧血。該病發(fā)病急驟，常在肝炎后2～3個月發(fā)生骨髓造血功能衰竭，外周血表現(xiàn)為血細胞減少。AA發(fā)病時病情進展快，病死率高。在所有AA病例中，HAAA的發(fā)生率在歐美地區(qū)占2%～5%，亞洲占4%～10%，其中病毒性肝炎相關(guān)性AA占1.0%左右，其余為血清學(xué)陰性的肝炎相關(guān)性AA，此病多見于兒童、青少年男性和年輕成人［2］。一項大規(guī)模臨床研究顯示［3］，歐洲1990年至2007年間的3 916例AA患者中，HAAA為214例，發(fā)病率為5%，與非HAAA相比，HAAA發(fā)病年齡較早（15歲比20歲，P＜0.01），男性多發(fā)（68%比58%，P＝0.002）。段彥龍等［4］發(fā)現(xiàn)，2007年至2008年確診的161例AA患兒中，HAAA患兒為8例，占同期AA的4.9%；男性7例，女性1例；平均7.5歲（4.4～10.3歲）。

HAAA在臨床上有急性型和慢性型兩種類型：急性型居多數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復(fù)期，但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多數(shù)病毒性肝炎亞型不明確；慢性型屬于少數(shù)，大多數(shù)在慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)上發(fā)病，病情輕，肝炎和再障的發(fā)病間期長，生存期也長。由于HAAA往往是致死性的，病死率高達90%，因此一經(jīng)確診需積極治療，包括病因治療、支持治療和促進骨髓造血功能恢復(fù)的各種措施，其中骨髓移植和免疫抑制治療是關(guān)鍵［5-6］。

HAAA的病因目前尚不清楚。早期的研究認(rèn)為和病毒感染有關(guān)，包括各類的肝炎病毒（甲～戊型）及HIV、EBV、CMV、微小病毒B19、輸血相關(guān)病毒和埃可病毒等，國內(nèi)的多數(shù)研究結(jié)果顯示與肝炎病毒感染有關(guān)，但近來的研究認(rèn)為，HAAA發(fā)生肝炎的病原學(xué)依據(jù)不足，多數(shù)的研究認(rèn)為病因不明，相關(guān)的肝炎及其他病毒學(xué)指標(biāo)均為陰性［7］。最近一項研究，通過基因測序技術(shù)在血清學(xué)陰性肝炎相關(guān)性再障患者中發(fā)現(xiàn)了一種新病毒，命名為NIH-CQV，認(rèn)為是導(dǎo)致該病的病原體［8］，該病毒具體的致病機制尚需進一步研究。

再障相關(guān)的肝炎可分為輕型、自限型、暴發(fā)型和慢性型。在診斷再障前4～12周大多數(shù)患者肝炎就達到部分或完全緩解，可見，本病治療的關(guān)鍵是再障。但肝炎后再障往往以肝炎起病，早期難以明確診斷，特別是暴發(fā)性肝炎者，容易進入肝移植術(shù)前等待名單，而部分患者肝移植術(shù)后才能明確診斷。所以對無明確病因?qū)е录毙愿喂δ芩ソ叩幕颊?，合并造血功能障礙時，要行骨髓穿刺明確診斷。Mali等［9］最近報道了1例患者，因暴發(fā)性肝功能衰竭在發(fā)病后11周行親體肝移植術(shù)，術(shù)后2周患者出現(xiàn)再障，行骨髓移植治療，術(shù)后患者肝功能及骨髓造血功能恢復(fù)正常，隨訪1年后患者無移植物功能障礙。該報道說明，對嚴(yán)重肝功能損害者，肝移植聯(lián)合骨髓移植也許是治療該病的一種方法。