三陰乳腺癌的特點及研究進展

【摘要】三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)是一種特殊的乳腺癌亞型，侵襲性強、預(yù)后差，近年來受到廣泛關(guān)注。本文綜述了TNBC的臨床病理學(xué)、分子生物學(xué)特征及治療進展。臨床病理學(xué)包括流行病學(xué)、臨床特點及病理生物學(xué)特征。分子生物學(xué)特征包括TNBC與Basal-like乳腺癌、乳腺癌1號基因(breast cancer 1，BRCA1)、p53等基因間的關(guān)系。治療包括手術(shù)治療、新輔助化學(xué)治療、高劑量化學(xué)治療及靶向治療。深入研究TNBC的特征可為其治療提供更多新思路。

［doi: 10．3969/j．issn．1006-7795．2015．04．012］　　·更年期與婦科生殖內(nèi)分泌·

基金項目:國家自然科學(xué)基金(81172518)，北京市科技新星交叉合作項目(Z14111000180000)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃項目(2014-2-016)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院學(xué)科帶頭人項目(2013-1)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81172518); Beijing Nova Program(Z14111000180000); Beijing Municipality Health Technology High-level Talent(2014-2-016); Project of Discipline Leader，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University(2013-1)．* Corresponding author，E-mail: ruanxiangyan@ 163．com

網(wǎng)絡(luò)出版時間: 2015－07－16 22∶41網(wǎng)絡(luò)出版地址: http:∥www．cnki．net/kcms/detail/11．3662．r．20150716．2241．013．html

Features and research progressions in triple negative breast cancer

Du Juan 1，Ruan Xiangyan 1*

(Department of Gynecological Endocrinology，Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital，Capital Medical University，Beijing 100026，China)

【Abstract】Triple negative breast cancer(TNBC)is defined as one of the subtypes of breast cancer，which has been attracted much attention in recent years because of the aggressive behavior and inferior prognosis．This review summarizes clinical pathologic features，molecular biologic features and treatments of TNBC．Clinical pathologic features include epidemiologic，clinical and pathobiologic features．Molecular biologic features demonstrate the relationship between TNBC and basal-like breast cancer，breast cancer 1(BRCA1)and p53 gene．Treatments include surgery，neoadjuvant chemotherapy，high dose chemotherapy and targeted therapy．Further research in TNBC may provide more effective therapies．

【Key words】triple negative breast cancer; feature; treatment; progression

三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)系雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)表達均陰性的乳腺癌。TNBC的侵襲性強、預(yù)后差，且缺乏個體化治療方案，故逐漸引起廣泛關(guān)注。本文對TNBC的臨床病理學(xué)特征、分子生物學(xué)特征以及治療研究進展進行綜述。

1　臨床病理學(xué)特征

1．1流行病學(xué)

據(jù)資料 ［1］統(tǒng)計，TNBC約占所有乳腺癌的10．4%～16．3%，在非洲裔女性中發(fā)病率較高 ［2］，我國TNBC發(fā)病率約占乳腺癌的1/4 ［3］。TNBC的發(fā)病年齡較非TNBC小，更多發(fā)生于初潮及足月懷孕年齡早、哺乳期短、高體質(zhì)量指數(shù)及高腰臀比的絕經(jīng)前女性中。還有研究 ［4］顯示，哺乳期抑制泌乳的人群發(fā)病風(fēng)險較高。

1．2臨床特點

TNBC患者具有年輕化、家族性、侵襲性、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性等臨床特點。袁中玉等 ［5］分析305例TNBC資料，總結(jié)中國人TNBC的臨床特征主要為:①多為年輕患者;②大腫塊;③淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高;④多有乳腺癌家族史。

TNBC的預(yù)后與多種因素相關(guān)。我國學(xué)者洪雷等 ［6］研究501例TNBC資料，單因素分析顯示淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、臨床分期、脈管瘤栓對患者總生存率有影響(P＜0．05)，Cox多因素分析顯示淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤大小是影響TNBC總生存率的重要獨立因素。國外學(xué)者Hernandez-Aya等 ［7］分析1 711例TNBC患者后得出相似結(jié)論，認為TNBC的預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移數(shù)目無關(guān)。此外，Rakha等 ［8］研究發(fā)現(xiàn)TNBC中有87%的患者呈雄激素受體(androgen receptor，AR)陰性表達，此類患者病理組織學(xué)分級高且易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。近期有研究 ［9］進一步證實，AR陽性與高臨床分期、高有絲分裂指數(shù)、高組織學(xué)分級及高增生指數(shù)呈負相關(guān)。

TNBC的遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險在5年內(nèi)明顯高于非TNBC，2年內(nèi)遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險逐漸上升，2～3年為遠處轉(zhuǎn)移高峰，此后逐漸下降，5年時風(fēng)險較低，隨訪8年后未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移;非TNBC遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險在隨訪過程中一直存在 ［1］。TNBC的遠處轉(zhuǎn)移危險性高，以內(nèi)臟及軟組織多見，如肺和肝臟轉(zhuǎn)移。其中，有研究 ［5］顯示58．0%的TNBC出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，其危險性是非TNBC 的4．5倍。還有研究 ［10］對2 441例乳腺癌患者進行腦轉(zhuǎn)移的相關(guān)分析，顯示受體三陰狀態(tài)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險更高。這提示TNBC遠處轉(zhuǎn)移可能具有一定的器官傾向性，且與特定的基因表達有關(guān)。

TNBC患者的5年無病生存率(disease free survival，DFS)和總生存率(overall survival，OS)均顯著低于非TNBC患者 ［5］。在我國，TNBC患者的中位無進展生存時間約為38．5個月，中位生存時間約為43．0個月，DFS與OS均低于非TNBC(75．7% vs 79．6%，86．6% vs 93．5%) ［11］。張麗等 ［12］研究了356例TNBC患者，生存曲線顯示TNBC患者在術(shù)后15至25個月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乃至死亡風(fēng)險較大。當(dāng)淋巴結(jié)陰性時，TNBC與非TNBC患者主要表現(xiàn)為OS的差異，當(dāng)淋巴結(jié)陽性時，則主要表現(xiàn)為DFS的差異，提示淋巴結(jié)狀況可能是影響患者生存的主要因素 ［5］。此外，TNBC在化學(xué)治療、放射治療結(jié)束后缺乏有效的改善預(yù)后的治療手段，可能也是致其預(yù)后差的原因之一。

1．3病理生物學(xué)特征

TNBC的主要病理生物學(xué)特性為:腫瘤組織學(xué)Ⅲ級比例與有絲分裂指數(shù)較高，腫瘤較大，中心可發(fā)生出血壞死，浸潤性生長，間質(zhì)淋巴細胞浸潤，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移率高 ［13］。與非TNBC不同，TNBC在腫塊較小時就可以出現(xiàn)較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 ［1］。此外，Rakha等 ［8］研究顯示TNBC病理類型多為導(dǎo)管癌，組織學(xué)分級高，腫瘤細胞較多表達細胞角蛋白CK5 /6、 CK17、P2鈣黏蛋白、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和p53，較少表達AR、E2鈣黏蛋白和細胞周期蛋白D等。我國學(xué)者王寶娜等 ［14］也證實TNBC的病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，約占86．0%。

2　分子生物學(xué)特征

Perou等 ［15］應(yīng)用基因芯片技術(shù)根據(jù)表達基因譜將乳腺癌分為5型:①Luminal A型;②Luminal B型;③Her-2過表達型;④normal-like型;⑤basal-like型。

2．1 TNBC與Basal-like乳腺癌

Basal-like亞型是一組特殊的乳腺癌類型，占乳腺癌的10%～17%左右 ［8］。Basal-like型乳腺癌中約85%為ER、PR、Her-2表達均陰性者 ［16］，即與TNBC有較大部分重疊，但二者概念不能完全等同互換。Basal-like乳腺癌是通過基因芯片技術(shù)DNA微陣列確定的基因表達分型，在分類上更為準確，但在臨床工作中難以開展;而TNBC是通過免疫組織化學(xué)法確定的臨床表現(xiàn)特殊的一種分型。Nielsen等 ［17］以免疫組織化學(xué)染色ER、PR和Her-2陰性且細胞角蛋白CK5/ 6或EGFR陽性來定義Basal-like型乳腺癌，與使用基因芯片技術(shù)相比，特異性為100%，敏感性為76%。但由于免疫組織化學(xué)法研究簡便，TNBC這一群體有明顯的臨床特點，現(xiàn)更多的學(xué)者將TNBC與Basal-like乳腺癌合在一起研究。

Basal-like乳腺癌呈現(xiàn)出大量單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)，說明腫瘤雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)，這種缺失發(fā)生頻率增高表示DNA存在損傷與不穩(wěn)定性。研究 ［18］發(fā)現(xiàn)，Basal-like乳腺癌的LOH頻率最高，可達其他類型乳腺癌的2～3倍。

2．2 TNBC與乳腺癌1號(breast cancer 1，BRCA1)基因

BRCA1基因及其產(chǎn)物參與多種生理、代謝過程，主要作用是經(jīng)過同源重組來修復(fù)突變的雙鏈DNA損傷，BRCA1的缺乏將導(dǎo)致DNA修復(fù)中容易發(fā)生錯誤，引起基因的不穩(wěn)定。BRCA1基因突變與乳腺癌風(fēng)險有關(guān)，研究 ［19］顯示女性BRCA1突變基因攜帶者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險高達60%～80%。BRCA1基因突變在散發(fā)性乳腺癌中罕見，但在Basal-like乳腺癌中發(fā)生比例較高 ［20］。我國學(xué)者陳曲等 ［21］的研究表明，TNBC 中BRCA1的陽性表達率為76．4%，高于癌旁正常組織及乳腺良性病變中的表達率，且TNBC組織中BRCA1蛋白的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況臨床分期有關(guān)，臨床分期越晚表達越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。許多基因研究也支持這種相關(guān)性，Lakhani等 ［22］研究表明BRCA1相關(guān)乳腺癌與basal-like乳腺癌具有相似的免疫標(biāo)記，如CK5/6、CK14、CK17及EGFR的陽性表達。

2．3 TNBC與p53

p53基因位于染色體17p13，長16～20 kb，含有11個外顯子和10個內(nèi)含子，在維持細胞生長、抑制腫瘤增生過程中發(fā)揮重要作用 ［23］。p53分為野生型和突變型。野生型p53通過下游p21、bcl2、bax等信號通路介導(dǎo)阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、維持基因穩(wěn)定性從而防止癌變 ［24］;當(dāng)p53由野生型轉(zhuǎn)變?yōu)橥蛔冃停瑫毎L的抑制作用，促進細胞的轉(zhuǎn)化與過度增生導(dǎo)致腫瘤形成。Calza等 ［25］報道Basallike乳腺癌的p53免疫組織化學(xué)陽性表達高達85%，國內(nèi)學(xué)者何奇等 ［26］研究結(jié)果顯示TNBC中p53陽性表達率為71．42%，結(jié)論一致，即明顯高于非TNBC(P=0．013)。TNBC患者中p53陽性者較陰性患者更易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，5年無瘤生存率明顯降低 ［27］。由此可見，p53可作為判斷TNBC預(yù)后的指標(biāo)之一。

2．4 TNBC與其他相關(guān)基因

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是目前已知最強的促血管生成因子，在腫瘤形成、浸潤和轉(zhuǎn)移中起重要作用。VEGF在TNBC中有較高水平表達，并提示較差的預(yù)后 ［28］。

MicroRNA(miRNA)是一種可以調(diào)控基因表達的單鏈小分子RNA，其表達的異?；蛲蛔兣c多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，近年來受到廣泛關(guān)注。研究 ［29］發(fā)現(xiàn)，miRNA在基底和管腔乳腺細胞癌之間的表達存在差異，由此可區(qū)分ER、PR及Her-2的狀態(tài)。此外miRNA還與TNBC的預(yù)后相關(guān)，Cascione等 ［30］研究確認了3種“風(fēng)險相關(guān)”miRNA(miR-125b、miR-655及miR-421)與4種“保護性”miRNA(miR-16、miR-374a、miR-374b及miR-497)。近期還有學(xué)者 ［31］發(fā)現(xiàn)，在TNBC組織中miR-93的表達水平明顯高于非TNBC組織，miR-93異位轉(zhuǎn)染可促進乳腺癌MCF-7細胞的增生、侵襲與轉(zhuǎn)移。由此可見，miRNA與TNBC間存在一定相關(guān)性，其不同種類表達水平的高低，或可成為TNBC診斷治療及預(yù)后判斷的依據(jù)。

3　治療研究進展

3．1手術(shù)治療

TNBC手術(shù)治療包括保乳術(shù)、改良根治術(shù)、單純?nèi)榉壳谐g(shù)等。Black等 ［32］對Ⅰ～Ⅱ期TNBC患者隨訪20年發(fā)現(xiàn)，保乳術(shù)后10年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率高于改良根治術(shù)(20% vs 12%)，但總生存率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(44% vs 39%，P＞0．05)。此外，Steward等 ［33］對Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者行以上3種術(shù)式后輔助或不輔助放射治療，結(jié)果顯示，術(shù)后放射治療可顯著提高總生存時間(77．3% vs 59．8%)，尤其對于保乳術(shù)患者。

3．2新輔助化學(xué)藥物治療

TNBC對新輔助化學(xué)藥物治療敏感性較高。新輔助化學(xué)藥物治療后，TNBC患者表現(xiàn)出很高的病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR):且是否達到病理完全緩解，將顯著影響患者的五年局部無復(fù)發(fā)率 ［34］。

國內(nèi)學(xué)者周波等 ［35］采用紫杉聯(lián)合蒽環(huán)類新輔助療法(4個周期)治療138例乳腺癌患者，結(jié)果顯示TNBC的病理完全緩解率(45．9% vs 12．9%)和臨床完全緩解率(51．4% vs 29．7%)均明顯高于非TNBC患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)。

此外，BRCA1基因與DNA雙鏈的斷裂修復(fù)有關(guān)，鉑類藥物可與DNA雙鏈交聯(lián)致其斷裂，從而阻礙DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及細胞死亡，所以鉑類藥物在TNBC的治療中可能有效。有研究 ［36］發(fā)現(xiàn)，卡鉑聯(lián)合紫杉類、蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺方案可明顯提高患者PCR，但是否可提高患者遠期生存率，目前尚無明確結(jié)果。

3．3高劑量化學(xué)藥物治療

Gluz等 ［37］對66例TNBC的生存分析顯示: TNBC患者的5年無病生存率在大劑量化學(xué)藥物治療組和常規(guī)劑量化學(xué)藥物治療組分別為71%和26%，說明大劑量化學(xué)藥物治療能提高高危乳腺癌患者的無事件生存率和總生存率，特別是針對TNBC和組織分級G3乳腺癌。所以，高劑量化學(xué)藥物治療可考慮用于TNBC的治療，特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多的高?；颊摺?/p>

3．4靶向治療

EGFR抑制劑對未經(jīng)選擇的乳腺癌療效欠佳，但大多數(shù)TNBC都表達EGFR受體，因此EGFR靶向抗體或磷酸化抑制劑成為治療TNBC的潛在靶向藥物。目前針對EGFR的單克隆抗體有西妥昔單抗等。

ADP核糖聚合酶(ADP-ribose polymerase 1，PARP1)是DNA損傷和修復(fù)機制堿基切除修復(fù)通路中的關(guān)鍵部分。缺少這一通路，DNA單鏈斷裂可導(dǎo)致雙鏈斷裂，這種損傷在缺乏BRCA1的細胞中不可修復(fù)。體外實驗證明抑制PARP1可誘導(dǎo)BRCA1缺失或突變的細胞選擇性凋亡。PARP1抑制劑正在早期臨床研發(fā)階段，對TNBC可能是一種有希望的治療辦法。

貝伐單抗是一種針對VEGF的人源化單克隆抗體，與VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體而阻斷VEGF介導(dǎo)的生物活性，以抑制血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成，進而抑制腫瘤生長。Golshan等 ［38］對51例TNBC患者進行了順鉑加貝伐單抗的新輔助化學(xué)藥物治療研究，結(jié)果顯示對TNBC的療效良好，但術(shù)后合并癥發(fā)生率高。

4　結(jié)語

TNBC是一種高危性乳腺癌，侵襲性強、預(yù)后差，目前對其臨床病理特征已有較全面的認識，但在分子生物學(xué)特征及相關(guān)治療方面缺乏臨床試驗支持，現(xiàn)有結(jié)論也存在爭議，故有待進一步研究。TNBC在我國病例資料充足，但尚未得到充分利用，今后的臨床試驗研究應(yīng)更廣泛、深入地開展。