Cajal間質(zhì)細胞與腸神經(jīng)系統(tǒng)在糖尿病胃輕癱發(fā)病中的作用*

高彩霞 徐志強 祝捷 徐遠#（北京中醫(yī)藥大學(xué)0級中醫(yī)內(nèi)科學(xué)在讀碩士研究生 北京0009；北京中醫(yī)藥大學(xué)0級中醫(yī)內(nèi)科學(xué)在讀碩士研究生 北京0009；中日友好醫(yī)院中醫(yī)糖尿病科 北京0009）

●綜述與進展●

Cajal間質(zhì)細胞與腸神經(jīng)系統(tǒng)在糖尿病胃輕癱發(fā)病中的作用*

高彩霞1徐志強2祝捷3徐遠3#（1北京中醫(yī)藥大學(xué)2012級中醫(yī)內(nèi)科學(xué)在讀碩士研究生 北京100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)2013級中醫(yī)內(nèi)科學(xué)在讀碩士研究生 北京100029；3中日友好醫(yī)院中醫(yī)糖尿病科 北京100029）

糖尿病胃輕癱；Cajal間質(zhì)細胞；腸神經(jīng)系統(tǒng)

糖尿病胃輕癱（Diabetic gastric paralyze，DGP）的特點是胃動力低下、胃排空延遲，而構(gòu)成胃腸動力的三大要素是Cajal間質(zhì)細胞（ICC）、腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）和平滑肌。ICC是一種特殊的具有胃腸起搏功能的間質(zhì)細胞。腸神經(jīng)系統(tǒng)是一個結(jié)構(gòu)和功能獨特的系統(tǒng)，突觸素（Synaptophysin，SYN）及蛋白基因產(chǎn)物9.5（Protein gene product 9.5，PGP9.5）常作為腸神經(jīng)元的特異性標(biāo)記物來評價胃腸功能。突觸素作為突觸發(fā)生和神經(jīng)發(fā)育的標(biāo)志物，參與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。PGP9.5在標(biāo)志神經(jīng)結(jié)構(gòu)時應(yīng)用廣泛，對神經(jīng)細胞的生長和分化有關(guān)鍵作用。研究糖尿病胃腸動力障礙時ICC的變化、腸神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，并適時進行中醫(yī)藥干預(yù)，可能為治療治療糖尿病胃輕癱提供更多思路。糖尿?。―iabetes mellitus，DM）在我國甚至全世界的患者數(shù)目都越來越多，而糖尿病胃輕癱作為影響患者生活質(zhì)量的糖尿病慢性并發(fā)癥，目前還不能完全治愈。真正的發(fā)病機制也相當(dāng)復(fù)雜，尚不十分明確。目前多數(shù)學(xué)者越來越關(guān)注胃腸道ICC組織學(xué)的改變和腸神經(jīng)系統(tǒng)中的突觸素、PGP9.5的神經(jīng)病變在發(fā)病中的作用。綜述如下：

1 Cajal間質(zhì)細胞（ICC）

1.1 ICC是調(diào)節(jié)胃腸動力的重要因素 ICC是一類特殊的間質(zhì)細胞，由西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal 1893年首次在胃腸道內(nèi)觀察到并命名。ICC的主要分布位置在消化道自主神經(jīng)末梢和平滑肌細胞，它們于消化道神經(jīng)叢的黏膜下神經(jīng)叢以及肌間神經(jīng)叢兩部分中延伸穿插。消化道ICC可據(jù)細胞所在的位置分為4類[1～3]：肌間ICC（ICC～MY）：分布在消化道環(huán)肌與縱肌的間隙中；黏膜下ICC（ICC～SM）：分布于結(jié)腸環(huán)行肌黏膜下層；深肌層ICC（ICC～DMP）：分布在小腸深肌叢區(qū)；肌內(nèi)ICC（ICC～IM）：分布在胃腸道平滑肌肌層內(nèi)。參與胃腸起搏是前兩者的主要功能，參與腸神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)是后兩者的主要功能。ICC是調(diào)節(jié)胃腸動力的重要環(huán)節(jié)[4]，具有胃腸起

搏、傳導(dǎo)慢波電位、介導(dǎo)神經(jīng)信號傳導(dǎo)等功能[5]。（1）產(chǎn)生慢波，胃腸起搏：大量研究證明，胃腸運動的起搏電位是胃腸慢波電位，而慢波電位的起搏細胞正是ICC細胞。平滑肌細胞的收縮是由慢波決定的，以及胃腸道運動的時間和位置、頻率和方向是通過其調(diào)節(jié)控制的[5]；（2）傳導(dǎo)慢波：ICC不僅產(chǎn)生慢波，還能夠傳導(dǎo)慢波電位，且ICC-IM、ICC-DMP是參與傳導(dǎo)系統(tǒng)的兩個重要份子，慢波沿這兩者可以構(gòu)成神經(jīng)樣網(wǎng)絡(luò)傳導(dǎo)，最后通過細胞間縫隙連接到胃腸道平滑肌，啟動收縮運動[5]；（3）介導(dǎo)神經(jīng)信號的傳導(dǎo)：ICC、腸運動神經(jīng)末梢和平滑肌細胞構(gòu)成胃腸功能元件，其中接受及傳遞興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用由ICC進行[6]?？傊?，ICC在胃腸起搏、調(diào)節(jié)控制胃腸的電活動、胃腸道平滑肌收縮及舒張等方面有著決定性作用。

1.2 c-kit是ICC的特異性標(biāo)志物 ICC表達原癌基因c-kit，是ICC的特異性標(biāo)記物，c-kit編碼酪氨酸激酶受體，即kit受體，其天然配體為干細胞生長因子（Stem cell factor，SCF）[7]，兩者組成的SCF-kit系統(tǒng)，結(jié)合并活化酪氨酸激酶，啟動一系列磷酸化過程[8]，在ICC的分化、發(fā)育、增殖及表型維持中具有重要作用[9]。對于ICC的標(biāo)記，目前主要是通過c-kit免疫組織化學(xué)染色的方式對ICC進行定位。應(yīng)用c-kit抗體在腸道僅能標(biāo)記兩種細胞即ICC和肥大細胞，ICC用甲苯氨藍染色后不呈現(xiàn)異染性，而肥大細胞可用甲苯氨藍特染呈紅色，以此鑒別。

1.3 ICC被證實是糖尿病胃輕癱的關(guān)鍵因素，與ckit密切相關(guān) 目前，糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制尚不十分明確，與之相關(guān)的重要因素，多是神經(jīng)病變、高血糖、組織學(xué)異常、微循環(huán)障礙、幽門螺旋桿菌感染等。近年來多數(shù)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ICC在糖尿病胃輕癱發(fā)病中的地位不可忽視。ICC作為胃腸起搏細胞，能夠自發(fā)產(chǎn)生慢波，而慢波不僅是胃腸運動基礎(chǔ)，還決定著胃腸道平滑肌的收縮節(jié)律[10]。研究表明，炎細胞的浸潤、神經(jīng)傳遞的缺失和間質(zhì)細胞的缺失是DGP患者

主要病理變化[11～12]。美國衛(wèi)生資助胃輕癱臨床研究協(xié)會的研究提供的數(shù)據(jù)顯示，約一半的嚴(yán)重DGP患者存在ICC數(shù)量大幅減少。Farrugia等[13～15]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胃活檢顯示ICC顯著減少，甚至缺失。糖尿病時ICC起搏功能和調(diào)控肌細胞的運動中介功能有著明顯下降，表現(xiàn)在其連接結(jié)構(gòu)受損和數(shù)量減少，致使胃腸神經(jīng)系統(tǒng)對肌細胞調(diào)節(jié)減弱，胃腸道運動及吸收功能下降，引起相應(yīng)的胃腸道癥狀；ICC的能量供應(yīng)減少、合成功能降低，表現(xiàn)在其粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張，胞質(zhì)空泡形成，線粒體的數(shù)量減少、腫脹、溶解，進一步說明其對神經(jīng)細胞興奮的傳導(dǎo)功能降低[16]。ICC數(shù)量減少，胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)肌細胞功能、胃腸道運動及吸收功能較前下降[17]。由此可見，ICC的改變在糖尿病胃輕癱的發(fā)病中有著至關(guān)重要的作用。ICC和腸神經(jīng)元之間的連接破壞，ICC縫隙連接數(shù)目明顯減少，造成胃腸神經(jīng)傳遞的減弱，胃容受性舒張功能及胃竇收縮功能減弱，甚至遠端的慢波消失，最終導(dǎo)致胃排空延遲。因此認(rèn)為在糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制中，ICC網(wǎng)絡(luò)破壞或重建起著關(guān)鍵作用[18]。這些都能有力地證明ICC是胃輕癱發(fā)病的關(guān)鍵原因。

ICC是在胃腸道中惟一表達c-kit的細胞，c-kit分布在胃體及胃竇部環(huán)縱形肌層之間，糖尿病胃輕癱患者胃ICC表達c-kit mRNA的量減少，導(dǎo)致c-kit陽性細胞不僅分布密度明顯減弱，而且結(jié)構(gòu)破壞，影響了ICC的正常生物學(xué)功能，最終發(fā)生胃腸電活動紊亂和胃腸運動障礙等[19]。穆標(biāo)等[20]通過動物實驗，證明糖尿病大鼠胃ICC表達c-kit mRNA減少，進一步導(dǎo)致c-kit減少，從而引起ICC的正常生長、發(fā)育及表型維持等生物學(xué)功能受損，最終表現(xiàn)為各種胃腸障礙癥狀。蔣楠等[21]實驗表明糖尿病模型組大鼠的胃殘留率明顯增加，胃竇c-kit的平均光密度值較用藥組有明顯下降，其對胃殘留量的影響可能是由于c-kit表達減少，致使ICC結(jié)構(gòu)受損，信號傳導(dǎo)中介及胃腸起搏功能均減弱，產(chǎn)生了異常慢波，胃蠕動功能相比以前減弱，從而出現(xiàn)胃排空延遲等癥狀。Iwasaki等[22]發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重的2型糖尿病患者中，環(huán)形肌層處的c-kit表達相比病情控制者而言，減少更為明顯，糖尿病胃動力障礙的發(fā)生機制與胃竇c-kit受體減少密不可分，ICC的缺失或損傷將導(dǎo)致糖尿病胃腸動力障礙的發(fā)生、發(fā)展。

2 突觸素與PGP9.5

2.1 突觸素、PGP9.5是評價胃腸功能的重要指標(biāo)腸神經(jīng)系統(tǒng)是結(jié)構(gòu)和功能都很獨特的系統(tǒng)，主要是

由各類神經(jīng)元和節(jié)間索組成，它們存在于胃腸道壁內(nèi)的微小神經(jīng)節(jié)[23]。該系統(tǒng)及其神經(jīng)遞質(zhì)分泌的異常或改變將會導(dǎo)致胃腸道功能紊亂。目前大量的文獻選擇突觸素和PGP9.5作為腸神經(jīng)元評價胃腸功能的特有指標(biāo)。神經(jīng)元之間相互接觸的部位被稱為突觸，是傳遞神經(jīng)沖動的基本組織結(jié)構(gòu)。從突觸前膜傳來的神經(jīng)沖動，通過生理作用使大量囊泡導(dǎo)入和融合到突觸前膜。突觸囊泡在突觸前膜，神經(jīng)遞質(zhì)通過胞吐作用從突觸囊泡釋放出來。神經(jīng)元實現(xiàn)功能的介質(zhì)就是神經(jīng)遞質(zhì)，其釋放與突觸素關(guān)系密切，而SY是突觸囊泡上的一種標(biāo)志性蛋白，故突觸素可以作為突觸的特異性標(biāo)記物之一。突觸素與突觸的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系密切，是突觸發(fā)生、神經(jīng)發(fā)育的標(biāo)志物，功能主要是參與導(dǎo)入突觸囊泡、轉(zhuǎn)運和釋放神經(jīng)遞質(zhì)、突觸囊泡的再循環(huán)及突觸發(fā)生。突觸傳遞是神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)信息傳遞的基本方式，突觸素雖不是神經(jīng)遞質(zhì)，但在神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)中起重要作用。因而可作為突觸前終末的特異性標(biāo)記物，通過對突觸素的免疫組化研究可以顯示突觸的數(shù)量與分布[24]。胃腸道肌間神經(jīng)叢神經(jīng)-肌接頭是突觸素的分布位置，可表明胃腸道肌肉受神經(jīng)支配的情況。突觸素抗體作為評價胃腸動力功能的重要指標(biāo)，可以選擇性地標(biāo)記胃腸平滑肌的肌間神經(jīng)叢突觸以及肌層的神經(jīng)－肌接頭[25]，對神經(jīng)細胞的生長和分化有關(guān)鍵作用。PGP 9.5在標(biāo)志神經(jīng)結(jié)構(gòu)時應(yīng)用較廣，是一種特異的泛素羥基水解酶，存在于神經(jīng)纖維中，大多數(shù)表達于運動和感覺神經(jīng)元的前體細胞和其他的神經(jīng)細胞，對神經(jīng)細胞的生長和分化至關(guān)重要[26]。PGP9.5是一種神經(jīng)軸突的標(biāo)記物，其抗體能夠和任何神經(jīng)纖維結(jié)合，包括無髓的或有髓的。組織中PGP9.5陽性神經(jīng)纖維的標(biāo)記，可以用免疫組織化學(xué)或免疫熒光的方法實現(xiàn)[27]。PGP9.5可顯示陽性神經(jīng)元的形態(tài)，且對腸神經(jīng)定位準(zhǔn)確，能夠特征性評價腸神經(jīng)節(jié)細胞的功能。

2.2 突觸素、PGP9.5與糖尿病胃輕癱密切相關(guān)蔣楠等[28]研究發(fā)現(xiàn)，建立糖尿病大鼠胃腸動力障礙模型，結(jié)果顯示：突觸素、PGP9.5的平均陽性產(chǎn)物面積和吸光度值在糖尿病組有明顯降低，而中藥組、西藥組顯著增加，但仍比正常低，提示突觸素、PGP9.5的表達變化與糖尿病腸功能紊亂的發(fā)病機制相關(guān)。Li等[29～30]研究結(jié)果顯示糖尿病大鼠肌間神經(jīng)叢中突觸素和PGP9.5的陽性表達顯著低于對照組，陳鳳琴等[23]研究也證實了這一結(jié)果。肌間神經(jīng)叢內(nèi)突觸素的分布、突觸素mRNA和蛋白的表達在胃起搏后

均較前有所增加，說明肌間神經(jīng)叢內(nèi)的突觸在胃起搏中很可能扮演了重要角色[25]。

3 糖尿病胃輕癱的中醫(yī)藥治療對ICC、腸神經(jīng)系統(tǒng)的影響

糖尿病胃輕癱的西醫(yī)治療包括血糖的控制、飲食方式改變、藥物治療和非藥物治療。藥物方面如胃復(fù)安、嗎丁啉等，能部分改善患者局部癥狀，非藥物方面如手術(shù)等，應(yīng)用局限較大，故治療糖尿病胃輕癱應(yīng)開辟一條新的思路和方法，不僅能改善癥狀，同時應(yīng)用方便、副作用小。現(xiàn)在的目光多聚焦到中醫(yī)藥上。近年多數(shù)報道認(rèn)為中醫(yī)藥治療和西藥相比較，具有療效高、同時副作用低、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢。蔣楠等[28]研究發(fā)現(xiàn)小腸肌間神經(jīng)叢c-kit、SCF在半夏瀉心湯用藥組的糖尿病大鼠中表達增多，表明中藥對受損的糖尿病大鼠ICC、SCF有一定恢復(fù)作用，因此對糖尿病大鼠小腸動力障礙有一定的改善。陳鳳琴等[23]研究提示沉香化氣膠囊能對DM大鼠異常的小腸ICC、腸神經(jīng)系統(tǒng)部分逆轉(zhuǎn)，能一定程度改善DM大鼠胃腸動力障礙。楊關(guān)根等[31]研究表明，慢傳輸型便秘大鼠在用中藥便秘二號方后，其結(jié)腸蠕動功能有所增加，能使結(jié)腸組織中ICC的形態(tài)改善，數(shù)量增加，并促進c-kit的表達。李慧等[32]通過實驗發(fā)現(xiàn)，用中藥和胃湯灌胃，作用與嗎丁啉相當(dāng)，和胃湯組糖尿病胃輕癱大鼠胃竇ICC數(shù)量增加，說明其促進胃動力的機制可能是調(diào)節(jié)ICC數(shù)量，改善糖尿病胃輕癱大鼠的胃腸起搏。鐘毅等[33]認(rèn)為糖尿病胃輕癱存在胃竇ICC的病變，胃腸舒能夠降糖、促進胃動力，對病變有改善作用。張燕等[34]研究證實半夏瀉心湯含藥血清能明顯增加糖尿病大鼠ICC的數(shù)量并對受損結(jié)構(gòu)進行修復(fù)，從而增強實驗鼠的胃動力以達到治療糖尿病胃輕癱的作用。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，糖尿病胃輕癱的發(fā)病機制與ICC、突觸素、PGP9.5密切相關(guān)。ICC作為胃腸的起搏細胞，是糖尿病胃輕癱發(fā)病的關(guān)鍵因素，突觸素和PGP9.5對腸神經(jīng)功能有重要的影響。運用中醫(yī)藥治療糖尿病胃輕癱，通過影響ICC、腸神經(jīng)系統(tǒng)而對胃腸動力障礙有一定的改善作用，為臨床在治療糖尿病胃輕癱提供更多的理論參考，可能是潛在的治療糖尿病胃輕癱的方向，望能進一步促進中藥的現(xiàn)代化研究。

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