阿昔洛韋耐藥機制及相關(guān)流行病學研究

對阿昔洛韋及相關(guān)藥物（如泛昔洛韋、伐昔洛韋）的耐受常見于免疫缺陷患者，包括人免疫缺陷病毒（human immunodificiency virus，HIV）感染者及移植患者，很少發(fā)生于免疫功能正常的人群。該文對其耐藥機制及流行病學研究進行簡要的說明。

阿昔洛韋、泛昔洛韋及伐昔洛韋是核苷類抗病毒藥物。細胞攝取后，阿昔洛韋依靠病毒編碼的胸苷激酶（thymidine kinase，TK）轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋單磷酸鹽，隨后被胞內(nèi)酶轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋三磷酸酯，后者是單純皰疹病毒 DNA聚合酶的一種特異性抑制劑。胸苷激酶的減少、缺乏或者活性改變可導致阿昔洛韋磷酸化減少；病毒DNA聚合酶的改變，使其對阿昔洛韋三磷酸鹽的親和力降低，此時發(fā)生病毒對阿昔洛韋耐藥。單純皰疹病毒對阿昔洛韋的耐藥提示其可能對核苷類抗病毒藥物存在交叉耐藥。

有研究對12例2型皰疹病毒（HSV-2）耐藥的艾滋病患者進行分析，發(fā)現(xiàn)每一株病毒都存在胸苷激酶的顯著缺陷；它們對于同樣需要磷酸化作用來發(fā)揮抗病毒活性的更昔洛韋也具有交叉耐藥，但對可直接抑制DNA聚合酶的膦甲酸十分敏感。

阿昔洛韋在有正常免疫的人群中很少產(chǎn)生耐藥，流行病學研究已經(jīng)證實只有＜1%的正常免疫個體對阿昔洛韋耐藥。阿昔洛韋耐藥更多見于免疫缺陷的人群，包括HIV感染者。在對3 602例因生殖器潰瘍就診于性病門診的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，2 088例有HSV-2感染證據(jù)。實驗室檢查顯示0.18%（3/1 644）HIV血清陰性患者出現(xiàn)HSV-2耐藥，而5.3%（12/266）HIV血清陽性患者出現(xiàn)HSV-2耐藥。

研究證實，皰疹皮損中出現(xiàn)HSV耐藥菌株并不一定預示著阿昔洛韋治療失敗。大部分的耐阿昔洛韋病毒株是胸苷激酶缺陷株，與敏感株相比，體外致病性較弱，在正常宿主中，缺陷株通常可以被機體自發(fā)清除而無需治療。另外，已經(jīng)證實TK-缺陷株無人-人間傳播。臨床鮮有耐藥HSV感染具有正常免疫功能人群的報道。

免疫缺陷患者出現(xiàn)阿昔洛韋耐藥，可能與這些患者潰瘍愈合較慢，從而使抗病毒藥物應用時間延長，最終導致耐藥發(fā)生的風險增高。如果已經(jīng)給予患者充分的抗病毒治療，皮損仍然持續(xù)或擴大，此時阿昔洛韋耐藥的實驗室證據(jù)就至關(guān)重要。HIV感染者HSV耐藥的危險因素包括HSV反復感染、之前使用阿昔洛韋（特別是患者是否未按標準劑量服藥）、長期皮損未愈、CD4細胞計數(shù)低。

[From UpToDate, 2014年7月14日]