2型糖尿病合并認(rèn)知功能障礙患者的影像學(xué)研究新進(jìn)展

黃靜 王蓓蕓

2型糖尿病合并認(rèn)知功能障礙患者的影像學(xué)研究新進(jìn)展

黃靜 王蓓蕓

臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查顯示糖尿病是引起認(rèn)知障礙和癡呆的危險(xiǎn)因素，2型糖尿病患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.5～2.5倍［1］，甚至早在空腹血糖受損或糖耐量受損時(shí)，即會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，并隨著糖尿病病程的進(jìn)展，認(rèn)知功能減退愈來(lái)愈明顯，并逐漸發(fā)展為癡呆。2型糖尿病和認(rèn)知功能障礙可能存在共同的病理生理機(jī)制［2］。糖尿病認(rèn)知障礙的主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力下降、記憶功能減退、語(yǔ)言、理解、判斷等能力受影響，其中學(xué)習(xí)記憶障礙是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的主要表現(xiàn)。白質(zhì)損傷、海馬萎縮、腦梗死和白質(zhì)信號(hào)異常更容易出現(xiàn)在病程＞20年的糖尿病患者中，這些病理結(jié)構(gòu)的改變被認(rèn)為是引起認(rèn)知障礙和癡呆的解剖學(xué)基礎(chǔ)［3］。

連接糖尿病與認(rèn)知功能障礙確切的病理生理機(jī)制還不清楚。神經(jīng)科學(xué)技術(shù)借助于先進(jìn)的腦成像研究，已經(jīng)開(kāi)始揭示糖尿病與認(rèn)知功能障礙間的關(guān)系。本文就糖尿病所致腦功能障礙的結(jié)構(gòu)成像和功能成像，如MRI、磁共振波譜（MRS）及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）等，為糖尿病合并認(rèn)知功能障礙的研究提供參考。

1 結(jié)構(gòu)影像學(xué)變化

1.1 腦萎縮

1.1.1 糖尿病與腦萎縮的關(guān)系：多項(xiàng)研究應(yīng)用MRI對(duì)腦萎縮進(jìn)行測(cè)量，雖然研究的具體部位存在差異，且測(cè)量的部位及方法不完全相同，但結(jié)果仍表明2型糖尿病患者存在普遍的全腦萎縮，其大腦總體積和皮質(zhì)及皮質(zhì)下的腦容積減少［4］。1項(xiàng)對(duì)中年人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，糖尿病與腦室擴(kuò)大有密切的聯(lián)系［5］，腦室擴(kuò)大被認(rèn)為是腦萎縮的重要指標(biāo)，也是老年性癡呆的潛在標(biāo)記物。有研究將病程＜1年的糖尿病患者作為糖尿病組，將健康人作為對(duì)照組，2組間進(jìn)行病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病組患者的側(cè)腦室容積更大，形態(tài)也發(fā)生了變化［6］。許多因素被認(rèn)為與糖尿病患者腦萎縮有關(guān)，一些橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓、血糖控制水平、糖尿病病程、低血糖事件的歷史等可能是影響糖尿病患者腦萎縮的因素［7-8］。盡管研究的結(jié)果并不完全一致，但這些研究提示，多種因素參與了糖尿病相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)的變化發(fā)展。

1.1.2 糖尿病患者局部腦萎縮與認(rèn)知功能障礙有關(guān)：通過(guò)對(duì)23例血糖控制良好、病程＜10年的2型糖尿病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者較正常對(duì)照者內(nèi)側(cè)顳葉萎縮多見(jiàn)，特別是海馬最為明顯，海馬體積的減少?gòu)奶悄虿≡缙诰烷_(kāi)始存在［9］。內(nèi)側(cè)顳葉的萎縮性改變，特別是在海馬部位的萎縮，作為阿爾茨海默病（AD）患者普遍的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)［10］，提示了糖尿病與AD間可能有共同的病理機(jī)制。除了內(nèi)側(cè)顳葉的腦體積減少，還有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者大腦額葉也容易產(chǎn)生萎縮［11］。額葉區(qū)萎縮包括前扣帶回和前額區(qū)的灰質(zhì)萎縮。且該研究表明，前額區(qū)的神經(jīng)功能與抑郁情緒及認(rèn)知功能障礙相關(guān)。因此，在存在抑郁癥狀和認(rèn)知功能障礙的糖尿病患者中，前額葉的結(jié)構(gòu)變化可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中起了至關(guān)重要的作用。

1.2 腦白質(zhì)病變（WMLs） WMLs是老年人大腦常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)，被認(rèn)為隨著年齡的增加逐漸增加。MRI及CT掃描可以發(fā)現(xiàn)WMLs，WMLs在磁共振T2加權(quán)圖像上表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)，而在T1加權(quán)圖像上則沒(méi)有顯示明顯的低信號(hào)改變或僅有模糊的低信號(hào)改變。WMLs是長(zhǎng)期糖尿病患者容易出現(xiàn)的典型改變。一般來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期的糖尿病患者大腦白質(zhì)會(huì)有不同程度的T2強(qiáng)信號(hào)灶以及大腦白質(zhì)體積萎縮。有一些研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是加快 WMLs發(fā)展的危險(xiǎn)因素［12-13］，并認(rèn)為糖尿病與 WMLs的嚴(yán)重程度間有顯著的關(guān)聯(lián)［14］。當(dāng)然也有人認(rèn)為糖尿病不會(huì)引起白質(zhì)信號(hào)的異常［15］。出現(xiàn)不同的研究結(jié)果可能與不一樣的WMLs評(píng)分與個(gè)體間WMLs差異性大有關(guān)。因此，進(jìn)一步的大規(guī)?？v向研究與適當(dāng)?shù)亩糠椒▉?lái)評(píng)估WMLs是必要的。WMLs和血管因素間有復(fù)雜的相互作用，其所涉及的確切機(jī)制仍有待闡明。一些研究指出，2型糖尿病患者的大血管因素、病程、糖化血紅蛋白水平與高胰島素血癥、高血壓等被認(rèn)為與糖尿病患者的WMLs相關(guān)［16］。

2 功能影像學(xué)變化

與解剖結(jié)構(gòu)成像相對(duì)，功能影像主要反映成像組織器官的生理或生化特性，如功能、血流、代謝水平等。這種影像更接近人體的生命本質(zhì)，可以準(zhǔn)確地診斷疾病，包括MRS、SPECT及正電子斷層掃描（PET）等［17］。

2.1 MRS研究 MRS技術(shù)是目前唯一能無(wú)創(chuàng)傷地探測(cè)活體組織化學(xué)特性的方法。在許多疾病中，代謝改變先于病理形態(tài)改變，而MRS對(duì)這種代謝改變的潛在敏感性很高，故能提供信息以早期檢測(cè)病變。在2型糖尿病患者的MRS研究中采用的是質(zhì)子MRS（1H-MRS），主要測(cè)量的有以下幾個(gè)峰：N-乙酰門冬氨酸（NAA）峰，主要存在于神經(jīng)元內(nèi)，是神經(jīng)元的標(biāo)志；肌醇（m I）峰，其功能尚不明確，有人認(rèn)為是膠質(zhì)細(xì)胞存在的標(biāo)志；肌酸復(fù)合物（Cr）峰，是總肌酸的甲基組，是能量代謝的物質(zhì)，在腦內(nèi)不同代謝條件下，其總量恒定，因此將Cr作為參照的波峰，得出其他代謝產(chǎn)物與Cr的相對(duì)比值；膽堿復(fù)合物（Cho）峰包括磷酸甘油膽堿、磷酸膽堿和磷脂酰膽堿，反映腦內(nèi)的總膽堿量。

對(duì)人類或動(dòng)物的MRS研究中都表明，糖尿病使NAA/Cr下降。在對(duì)糖尿病大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然Cho/Cr并沒(méi)有顯著的改變，但 NAA/Cr和 NAA/ Cho的比值減少［18］。另有一些 MRS研究發(fā)現(xiàn)，NAA/Cr的比值在糖尿病患者中下降［19-20］，Cho/Cr的比值在2型糖尿病患者的額葉及頂葉下降［19］；Cho/Cr的比值在枕葉增加［21］；在豆?fàn)詈瞬课?，NAA/ Cr的比值下降，而 Cho/Cr的比值增加［22］。以上調(diào)查表明了NAA和神經(jīng)元損傷有關(guān)，也提示了Cho與神經(jīng)膠質(zhì)增生有關(guān)。在糖尿病患者中，NAA及Cho水平的異常與糖尿病所導(dǎo)致相關(guān)神經(jīng)元損傷的假說(shuō)相一致。

谷氨酸是糖尿病患者在臨床使用MRS分析方法的另一個(gè)關(guān)鍵物質(zhì)，谷氨酸是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在許多重要的腦活動(dòng)如認(rèn)知活動(dòng)中起到了關(guān)鍵的作用。谷氨酸及谷氨酰胺2個(gè)代謝物的波峰位置相近，其作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在腦內(nèi)含量雖然很少，但在維持線粒體的代謝中具有重要功能，能在大腦的葡萄糖代謝中起到非常有用的評(píng)價(jià)。在有抑郁癥狀的2型糖尿病患者中，皮質(zhì)下區(qū)域的谷氨酸和谷氨酰胺的濃度相對(duì)健康對(duì)照組及糖尿病對(duì)照組顯著降低［23］。研究發(fā)現(xiàn)肥胖的2型糖尿病大鼠腦內(nèi)的谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)受損［24］?？傊?，糖尿病引起的人類大腦的代謝變化研究仍處于起步階段，需我們更進(jìn)一步的研究。

2.2 SPECT研究 SPECT及PET是核醫(yī)學(xué)功能顯像的重要手段，通過(guò)引入外源性示蹤劑進(jìn)行顯像，按核素在腦組織的吸收程度分為正常、放射性稀疏和放射性缺損。既往SPECT顯像已證實(shí)，2型糖尿病患者存在不同程度的額、顳、頂葉的血流灌注降低，近來(lái)通過(guò)99mTc對(duì)臨床診斷為2型糖尿病，CT及MRI顯示正常的老年患者進(jìn)行SPECT掃描，發(fā)現(xiàn)左顳葉皮質(zhì)血流出現(xiàn)不同程度的放射性稀疏區(qū)及缺損區(qū)，并對(duì)其中部分患者進(jìn)行18F-氟代脫氧葡萄糖腦PET顯像（18FFDG PET），發(fā)現(xiàn)左顳葉皮質(zhì)和左側(cè)海馬存在不同程度的放射性稀疏區(qū)及缺損區(qū)［25］，說(shuō)明盡管尚未出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變，但患者已有腦血流灌注的減少及腦細(xì)胞的糖代謝水平下降。有研究報(bào)道，在糖尿病患者及早期輕度認(rèn)知功能下降的患者中，他們的腦功能變化相似［26-27］。此外，研究發(fā)現(xiàn)AD患者及糖尿病前期患者在額葉、顳頂葉和扣帶回等區(qū)域的葡萄糖代謝下降［28］。在糖尿病患者，海馬及其他腦區(qū)間的功能連接降低［27，29］，這些腦功能連接下降與2型糖尿病患者認(rèn)知功能的表現(xiàn)有關(guān)［27］。有關(guān)血流灌注與認(rèn)知關(guān)系的研究表明額、顳、頂葉血流灌注降低與記憶力、判斷力相關(guān)，同時(shí)2型糖尿病患者在MRI掃描及韋氏量表正常情況下，PET檢測(cè)發(fā)現(xiàn)額顳葉葡萄糖利用率輕度降低，說(shuō)明在認(rèn)知功能正常情況下，腦血流及相應(yīng)腦區(qū)代謝已存在輕度改變。腦皮質(zhì)血流量降低可致腦功能抑制，使皮層對(duì)信息的認(rèn)知、加工、整合等過(guò)程發(fā)生障礙，導(dǎo)致認(rèn)知反應(yīng)和處理能力降低，即認(rèn)知功能的下降。

3 展望

隨著2型糖尿病成為一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，2型糖尿病引起的神經(jīng)認(rèn)知并發(fā)癥包括認(rèn)知功能下降和癡呆為臨床和科研領(lǐng)域帶來(lái)了重要而具有挑戰(zhàn)性的研究問(wèn)題。大量神經(jīng)系統(tǒng)影像研究指出2型糖尿病患者神經(jīng)系統(tǒng)影像表現(xiàn)存在較多的結(jié)構(gòu)及功能性改變。MRI是檢查頭部結(jié)構(gòu)性改變的最佳顯像方式，可以敏感并精確地顯示和測(cè)量2型糖尿病患者腦部異常改變，包括腦萎縮、腦白質(zhì)高信號(hào)等，進(jìn)一步提示糖尿病是腦組織血管性病變的危險(xiǎn)因素；MRS、SPECT及PET是目前應(yīng)用較多的功能性影像學(xué)技術(shù)，顯示2型糖尿病患者腦組織生化和腦血流灌注的異常功能性改變，進(jìn)而提示神經(jīng)元代謝及血管性機(jī)制的異常。

目前的有關(guān)研究認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙與結(jié)構(gòu)性及功能性改變存在不同程度的關(guān)聯(lián)，但是對(duì)結(jié)構(gòu)性改變與功能性改變之間的相互關(guān)系沒(méi)有進(jìn)行更為深入的分析，并且對(duì)2型糖尿病患者神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)性影像改變發(fā)生之前，認(rèn)知功能改變與神經(jīng)影像方面的聯(lián)系研究仍然不足，有待于今后更深入細(xì)致的功能影像學(xué)方面的研究，為探索未知的病理機(jī)制提供更深入的線索。隨著未來(lái)影像學(xué)研究的進(jìn)展，有望闡明糖尿病相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)機(jī)制。

［1］ Strachan MW， Reynolds RM，Marioni RE， et al. Cognitive function， dementia and type 2 diabetes mellitus in the elderly［J］. Nat Rev Endocrinol，2011，7（2）：108-114.

［2］ 卞茸文.老年患者的糖尿病與認(rèn)知障礙［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2014，28 （7）：540-543.

［3］ Korf ES，White LR，Scheltens P，et al.Brain aging in very old men with type 2 diabetes.The Honolulu-Asia Aging Study［J］.Diabetes Care，2006，29（10）：2268-2274.

［4］ van Harten B， de Leeuw FE，Weinstein HC，et al.Brain imaging in patients with diabetes：a systematic review［J］.Diabetes Care，2006，29 （11）：2539-2548.

［5］ Knopman DS，Mosley TH，Catellier DJ，et al.Cardiovascular risk factors and cerebral atrophy in a middleaged cohort［J］.Neurology，2005，65 （6）：876-881.

［6］ Lee JH，Yoon S，Renshaw PF，et al. Morphometric changes in lateral ventricles of patients with recentonset type 2 diabetes mellitus［J］. PLoSOne，2013，8（4）：e60515.

［7］ Enzinger C，F(xiàn)azekas F，Matthews PM，etal.Risk factors for progression of brain atrophy in aging：six-year follow-up of normal subjects［J］. Neurology， 2005， 64 （10）：1704-1711.

［8］ Saczynski JS，Siggurdsson S，Jonsson PV，et al.Glycemic status and brain injury in older individuals：the age gene/environment susceptibility-Reykjavik study［J］.Diabetes Care，2009，32（9）：1608-1613.

［9］ Gold SM，Dziobek I，Sweat V，etal. Hippocampal damage and memory impairments as possible early brain complications of type 2 diabetes［J］. Diabetologia， 2007， 50 （4）：711-719.

［10］Frisoni GB，F(xiàn)ox NC，Jack CR Jr，et al.The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease［J］.Nat Rev Neurol，2010，6（2）：67-77.

［11］Ajilore O，Narr K，Rosenthal J，et al.Regional cortical gray matter thickness differences associated with type 2 diabetes and major depression ［J］.Psychiatry Res，2010，184（2）：63-70.

［12］Taylor WD，MacFall JR，Provenzale JM，et al.Serial MR imaging of volumes of hyperintense whitematter lesions in elderly patients：correlation with vascular risk factors ［J］.AJR Am J Roentgenol，2003，181（2）：571-576.

［13］Gouw AA， van der Flier WM，F(xiàn)azekas F，et al.LADIS Study Group.Progression of white matter hyperintensities and incidence of new lacunes over a 3-year period：the Leukoaraiosis and Disability study ［J］. Stroke，2008，39（5）：1414-1420.

［14］van Harten B，Oosterman JM，Potter van Loon BJ，et al.Brain lesions on MRI in elderly patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Eur Neurol，2007，57（2）：70-74.

［15］Brands AM，Kessels RP，Hoogma RP，et al.Cognitive performance psychological well-being，and brain magnetic resonance imaging in older patients with type 1 diabetes［J］. Diabetes，2006，55（6）：1800-1806.

［16］Murray AD，Staff RT，Shenkin SD，et al. Brain white matter hyperintensities：relative importance of vascular risk factors in nondemented elderly people ［J］. Radiology，2005，237（1）：251-257.

［17］任香.阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27（3）：244-247.

［18］Biessels GJ，Braun KP，de Graaf RA，et al.Cerebral metabolism in streptozotocin-diabetic rats： an in vivomagnetic resonance spectroscopy study［J］.Diabetologia，2001，44 （3）：346-353.

［19］Kreis R， Ross BD. Cerebral metabolic disturbances in patients with subacute and chronic diabetes mellitus：detection with proton MR spectroscopy［J］.Radiology，1992，184（1）：123-130.

［20］Sahin I，Alkan A，Keskin L，et al. Evaluation of in vivo cerebral metabolism on proton magnetic resonance spectroscopy in patients with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Complications，2008，22 （4）：254-260.

［21］Modi S，Bhattacharya M，Sekhri T，et al.Assessment of the metabolic profile in type 2 diabetes mellitus and hypothyroidism through proton MR spectroscopy［J］.Magn Reson Imaging，2008，26（3）：420-425.

［22］Lin Y， Zhou J， Sha L， et al. Metabolite differences in the lenticular nucleus in type 2 diabetes mellitus shown by proton MR spectroscopy［J］.AJNR Am J Neuroradiol， 2013， 34 （9）：1692-1696.

［23］Ajilore O，Haroon E，Kumaran S，et al.Measurement of brain metabolites in patients with type 2 diabetes and major depression using proton magnetic resonance spectroscopy［J］. Neuropsychopharmacology，2007，32 （6）：1224-1231.

［24］Sickmann HM，Waagepetersen HS，Schousboe A，etal.Obesity and type 2 diabetes in rats are associated with altered brain glycogen and aminoacid homeostasis［J］.J Cereb Blood Flow Metab， 2010， 30 （8）：1527-1537.

［25］齊穎，張人玲.糖尿病患者腦血流灌注及糖代謝的臨床特點(diǎn)［J］.中華糖尿病雜志，2005，13（4）：272-273.

［26］Allen G，Barnard H，McColl R，et al.Reduced hippocampal functional connectivity in Alzheimer disease ［J］.Arch Neurol，2007，64（10）：1482-1487.

［27］Zhou H， Lu W， Shi Y，et al. Impairments in cognition and restingstate connectivity of the hippocampus in elderly subjects with type 2 diabetes［J］.Neurosci Lett，2010，473（1）：5-10.

［28］Baker LD，Cross DJ，Minoshima S，et al. Insulin resistance and Alzheimer-like reductions in regional cerebral glucose metabolism for cognitively normal adults with prediabetes or early type 2 diabetes ［J］.Arch Neurol，2011，68（1）：51-57.

［29］Musen G，Jacobson AM，Bolo NR，et al. Resting-state brain functional connectivity is altered in type 2 diabetes［J］.Diabetes，2012，61（9）：2375-2379.

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.021

200233 上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院老年科

2014-10-18）

·基礎(chǔ)與臨床·