普瑞巴林聯(lián)合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物神經(jīng)妥樂平治療丘腦痛1例并長(zhǎng)期觀察

朱明躍 劉元標(biāo) 畢文科 程振軍

普瑞巴林聯(lián)合牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物神經(jīng)妥樂平治療丘腦痛1例并長(zhǎng)期觀察

朱明躍 劉元標(biāo) 畢文科 程振軍

1 病例資料

患者，女，54歲，高中文化，于2012 年4月3日“突發(fā)頭暈不適1 h”入院，入院后患者昏迷，急診CT示：左側(cè)丘腦出血，出血量約為30 ml，破入左側(cè)側(cè)腦室。給予止血、脫水、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、對(duì)癥治療等處理?；颊哂? d后蘇醒，并于10 d后到我康復(fù)科接受康復(fù)治療。入康復(fù)科評(píng)定示：言語(yǔ)流利、無(wú)吞咽障礙；簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分18分，記憶力、計(jì)算力較差；右半身深淺感覺及復(fù)合感覺均缺失；右側(cè)上肢肌力 1級(jí)、右側(cè)下肢肌力2級(jí)；Brunnstrom評(píng)期示右上肢-右手-右下肢：Ⅰ-Ⅰ-Ⅱ；肌張力改良Ashworth分級(jí)示右上肢-右手-右下肢均為0級(jí)；生理反射存在，病理征未引出。評(píng)定后給予相應(yīng)的物理康復(fù)、作業(yè)訓(xùn)練康復(fù)、中醫(yī)傳統(tǒng)康復(fù)等治療。患者在治療2月后，逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體疼痛麻木感，疼痛感不斷加重。復(fù)查CT并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶，患側(cè)肢體肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查無(wú)肌肉、神經(jīng)受損表現(xiàn)，結(jié)合病史診斷為丘腦痛。視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）評(píng)定示9分。給予患者口服普瑞巴林，75 mg/d，服用1周，療效不佳，疼痛感已經(jīng)極大影響患者的康復(fù)訓(xùn)練，VSA評(píng)定示10分。查閱文獻(xiàn)決定增加普瑞巴林至150mg/d，同時(shí)口服牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物（神經(jīng)妥樂平），每次2片（4.0 U/片），2次/d。聯(lián)合用藥3 d后，患者自覺好轉(zhuǎn)。繼續(xù)聯(lián)合用藥，并于1月、2月、3月進(jìn)行VSA評(píng)分。用藥過(guò)程中繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練?；颊哂诳祻?fù)治療5月后出院，出院評(píng)定示MMSE檢查滿分；右半身深淺感覺及復(fù)合感覺均缺失；右側(cè)上肢肌力5級(jí)、右側(cè)下肢肌力5級(jí)；Brunnstrom評(píng)期示右上肢-右手-右下肢：Ⅴ-Ⅴ-Ⅳ；肌張力改良Ashworth分級(jí)示右上肢-右手-右下肢均為0級(jí)。VSA評(píng)定示0分，無(wú)肢體疼痛感。患者出院后持續(xù)2年4次的隨訪，VSA評(píng)分均為0分。

2 討論

丘腦痛又稱為丘腦疼痛綜合征，是丘腦卒中后的常見癥狀之一，是最典型和最常見的中樞性疼痛（central pain，CP）［1］，通常繼發(fā)于丘腦紋狀體動(dòng)脈或丘腦膝狀動(dòng)脈供血區(qū)的丘腦梗死或出血，表現(xiàn)為病灶對(duì)側(cè)身體的彌散性、難以忍受的持續(xù)疼痛，疼痛性質(zhì)各種各樣，有燒灼感、麻刺感、冷感和難以描述的痛感，是人類最痛苦的疾病之一，往往并發(fā)卒中后焦慮抑郁，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)治療及生活質(zhì)量。有報(bào)道丘腦腦卒中后中樞痛的發(fā)生率為11%（8%～16%）［2］。丘腦痛的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，大多數(shù)學(xué)者接受中樞敏化假說(shuō)，即中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷必定會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)解剖、神經(jīng)化學(xué)、神經(jīng)興奮性毒性以及炎性反應(yīng)的改變，所有的這些變化都可能增加神經(jīng)元的興奮性［3］。異常興奮的神經(jīng)元聚集起來(lái)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏化，從而產(chǎn)生持久的頑固的慢性疼痛。Rinaldi等［4］研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)CP病人的對(duì)側(cè)丘腦板內(nèi)核團(tuán)內(nèi)存在著電活動(dòng)增強(qiáng)的神經(jīng)元。還有學(xué)者認(rèn)為丘腦痛是丘腦部位脫抑制后的表現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）能和甘氨酸能抑制性神經(jīng)遞質(zhì)作用減退而導(dǎo)致興奮性傳遞增強(qiáng)或神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能重構(gòu)的現(xiàn)象，作用于中樞投射神經(jīng)元的抑制性調(diào)控作用減退可以增強(qiáng)神經(jīng)元的敏感性，這可能是痛敏和異常痛敏的神經(jīng)機(jī)制之一［5］。國(guó)外有學(xué)者提出丘腦外側(cè)部的卒中可以使丘腦內(nèi)側(cè)部脫抑制從而產(chǎn)生疼痛［6］。也有學(xué)者認(rèn)為丘腦痛是丘腦神經(jīng)元放電模式的改變，而丘腦神經(jīng)元放電模式的改變是由向丘腦神經(jīng)元投射的5-羥色胺能、去甲腎上腺能以及膽堿能神經(jīng)傳入決定的，來(lái)自藍(lán)斑的去甲腎上腺能傳入和來(lái)自背側(cè)中縫核的5-羥色胺能傳入通過(guò)丘腦網(wǎng)狀核和中繼核調(diào)節(jié)丘腦的brust樣放電［7］。提示病人腦內(nèi)的神經(jīng)突觸傳遞有可能發(fā)生了變化。

普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)GABA的一種類似物，具有親脂性，能通過(guò)血腦屏障，可通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)電壓依賴性鈣通道的亞基α2-δ蛋白，減少鈣離子內(nèi)流，從而調(diào)節(jié)影響痛覺傳導(dǎo)通路的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，有效控制疼痛，能治療神經(jīng)損傷后的自發(fā)性痛、痛覺過(guò)敏和痛覺超敏［8］。普瑞巴林控制疼痛的效果也從側(cè)面證實(shí)了前2種假設(shè)機(jī)制。最近的一項(xiàng)卒中后中樞性疼痛病人的隨機(jī)雙對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)顯示，盡管普瑞巴林并不能顯著減輕病人的疼痛，但病人的睡眠、焦慮以及臨床總體印象明顯得到改善［9］?？紤]卒中后CP包括中樞軀體感覺神經(jīng)從延髓到大腦皮層的任何水平發(fā)生的卒中都有可能造成CP，丘腦卒中引起的丘腦痛發(fā)病率是11%左右，所以該試驗(yàn)不能完全證明普瑞巴林治療丘腦痛的效果。

神經(jīng)妥樂平（neurotropin）是將牛痘病毒疫苗接種到家兔皮膚，從其免疫、炎性組織中提取精制而成的一種非蛋白小分子生物活性物質(zhì)。由40多種氨基酸、核酸及有機(jī)酸組成，可分為4個(gè)組團(tuán)，分別發(fā)揮著不同的藥理作用，有效成分為復(fù)物，主要的藥理作用有4個(gè)方面，即神經(jīng)修復(fù)作用、鎮(zhèn)痛作用、調(diào)節(jié)植物神經(jīng)功能改善微循環(huán)作用和免疫調(diào)節(jié)作用［10］。神經(jīng)妥樂平可以激活下行性疼痛抑制系統(tǒng)，增強(qiáng)去甲腎上腺素能（α-2受體）和5-羥色胺能系統(tǒng)對(duì)疼痛的下行抑制通路的作用［11］。下行性疼痛抑制系統(tǒng)是重要的疼痛調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)，從下丘腦經(jīng)中腦、延髓下行至脊髓后角。神經(jīng)妥樂平抑制激肽釋放酶，從而阻止緩激肽的合成。緩激肽是介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)和疼痛的主要介質(zhì)。神經(jīng)妥樂平聯(lián)合普瑞巴林可以提供更為有效的神經(jīng)性疼痛的緩解，同時(shí)可避免普瑞巴林的過(guò)度使用帶來(lái)的不良反應(yīng)［12］。

本例研究認(rèn)為，普瑞巴林聯(lián)合神經(jīng)妥樂平治療丘腦痛效果明確，疼痛感逐漸緩解，至服藥3月后疼痛感完全消失，患者隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)患者再次有疼痛感，說(shuō)明該聯(lián)合用藥治療方法對(duì)丘腦痛長(zhǎng)期療效較好。我們可以認(rèn)為丘腦痛機(jī)制是多重的作用。開始服用75 mg的普瑞巴林，患者疼痛沒有明顯改善，反而加重，考慮計(jì)量不夠。有研究證實(shí)，每日150～600mg的普瑞巴林能安全、有效地治療中、重度的神經(jīng)病理性疼痛［13］。普瑞巴林治療丘腦痛8周的有效率為90.62%，考慮需要明確緩解患者的疼痛，且普瑞巴林與神經(jīng)妥樂平的抑制疼痛的藥理并不相同，決定加用神經(jīng)妥樂平，效果明確。但該方法是否對(duì)丘腦痛患者療效均是100%，還需大樣本、多中心的研究，此個(gè)案可供參考。查閱文獻(xiàn)，未見有丘腦痛治療后的長(zhǎng)期隨訪研究，并不知患者回歸社區(qū)、回歸家庭的情況，此個(gè)案隨訪了2年，患者停藥出院后2年內(nèi)并未再次出現(xiàn)疼痛感。疼痛感的隨訪研究是今后需要重視的領(lǐng)域，管理處理好患者疼痛感，對(duì)患者的社區(qū)康復(fù)有積極的作用，也能減少因疼痛引發(fā)的抑郁、焦慮的發(fā)病率。

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R 743.34

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.028

2015-01-11）

210011江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科

劉元標(biāo)，Email：liuyuanbiao@vip. 163.com