α-干擾素治療慢性乙型肝炎療效預(yù)測(cè)因素研究進(jìn)展

【摘要】α-干擾素主要通過(guò)抑制病毒復(fù)制和調(diào)節(jié)免疫功能而發(fā)揮抗病毒作用。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，α-干擾素治療慢性乙型肝炎的總有效率僅為30%～40%。研究發(fā)現(xiàn)，宿主血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平、肝臟病理學(xué)損害程度、機(jī)體免疫狀態(tài)、遺傳背景以及病毒基因分型、病毒變異、血清HBV DNA、HBsAg、HBeAg、HBcAb水平可以預(yù)測(cè)干擾素的療效。采用多因素聯(lián)合對(duì)α-干擾素療效進(jìn)行預(yù)測(cè)，可以?xún)?yōu)化治療、提高療效，以獲得最大價(jià)格效益比。

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.032

作者單位：230031合肥市　安徽醫(yī)科大學(xué)附屬解放軍臨床學(xué)院/第105醫(yī)院感染病科

第一作者：郭遠(yuǎn)，女，25歲，碩士研究生。E-mail:guoyuanfsmy@163.com

通訊作者：陳從新，E-mail：congxinc@aliyun.com

（收稿：2015-03-09）

Factors predicting the efficacy of interferon- alpha efficacy in treatment of patients with chronic hepatitis B

Guo

Yuan，Chen Congxin. Department of Infectious Diseases，105th Hospital of PLA，Affiliated to Anhui Medical University，Hefei 230031，China

【Abstract】　Interferon-alpha（IFN-α）plays a antiviral role mainly through inhibiting virus replication and regulating immune function. In clinical practice，the effective rate of IFN-αtreatment in patients with chronic hepatitis B（CHB）is only 30% to 40%. There are many factors，such as serum alanine aminotransferase（ALT）level，hepatic pathological status，immune function，genetic background，and viral genotype，virus mutation，serum level of HBV DNA，HBsAg，HBeAg and HBcAb，which can predict the efficacy of IFN-αtherapy. We should take a variety of factors into consideration when we predict the efficacy of IFN-αtreatment in order to optimize the therapy regimen and to improve the viral response.

【Key words】Chronic hepatitis B；Interferon-alpha；Efficacy predicting

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，CHB）是我國(guó)的高發(fā)傳染病，病情可逐漸進(jìn)展為肝硬化、肝癌和終末期肝病?？共《局委熆裳泳彶∏檫M(jìn)展，降低CHB晚期并發(fā)癥。目前，臨床用于抗病毒治療的藥物主要有α-干擾素（Interferon- alpha，IFN-α）和核苷（酸）類(lèi)似物（Nucleotide Analogues，NAs）兩大類(lèi)。IFN-α治療療程有限、有機(jī)會(huì)獲得治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，擁有更高的HBeAg或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，但副作用多，需要皮下注射，且價(jià)格昂貴。雖然患者對(duì)NAs治療的依從性較好，但需要長(zhǎng)期、甚至終身服藥，且病毒耐藥是臨床最棘手的難題之一?？共《局委煹年P(guān)鍵在于在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)選擇合適的抗病毒藥物治療。由于各種指南在細(xì)節(jié)方面存在差異，抗病毒治療方案的選擇仍較為靈活，需根據(jù)患者具體情況進(jìn)行分析。了解IFN-α治療CHB療效的預(yù)測(cè)因素，有助于選擇適合的患者和治療時(shí)機(jī)，對(duì)治療不應(yīng)答的患者也能及時(shí)調(diào)整治療方案。國(guó)內(nèi)外臨床醫(yī)師對(duì)IFN-α治療CHB療效的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行了深入研究，也一直致力于尋找更有價(jià)值、更實(shí)用的新預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1　宿主因素

1.1血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）水平　血清ALT水平能夠靈敏的反映肝細(xì)胞炎癥活動(dòng)程度，間接反映宿主免疫功能，成為預(yù)測(cè)IFN-α應(yīng)答的一個(gè)重要因素。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)ALT水平是IFN-α療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，基線(xiàn)ALT水平越高，病毒完全應(yīng)答率越高。在不超過(guò)10倍正常上限的情況下，ALT>5倍正常上限者．其48周血清學(xué)應(yīng)答率明顯升高。除了治療前ALT水平，治療期間ALT明顯增高也是預(yù)測(cè)IFN-α應(yīng)答率高的因素之一。但是隨著抗病毒藥物起效，轉(zhuǎn)氨酶逐漸下降，有研究顯示IFN-α治療第2個(gè)月末ALT水平較用藥前下降超過(guò)50%的患者對(duì)于IFN-α有良好的反應(yīng)。這表明基線(xiàn)ALT水平高，且血清ALT水平在IFN-α治療早期顯著升高，而在后續(xù)的治療過(guò)程中又能迅速降低的患者會(huì)取得更好的療效。因此動(dòng)態(tài)觀察治療初期反應(yīng)對(duì)于IFN-α療效預(yù)測(cè)具有重要意義。但需注意在用藥前及用藥期間停對(duì)轉(zhuǎn)氨酶有影響的其他藥物。

1.2肝組織病理學(xué)改變　肝組織炎癥重的原因是機(jī)體細(xì)胞免疫功能處于激活狀態(tài)，肝細(xì)胞受到攻擊，炎癥活動(dòng)明顯。因此肝組織的炎癥分級(jí)可以直接反映患者免疫水平。治療前肝組織的炎癥程度是IFN-α抗病毒療效的重要預(yù)測(cè)因素。治療前肝穿刺組織學(xué)炎癥評(píng)分（HAl評(píng)分）≥10分者，可獲得較高的HBeAg消失率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 [1]。占國(guó)清等 [2]對(duì)50 例CHB患者應(yīng)用IFN-α抗HBV治療前進(jìn)行了肝組織活檢，結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)中、重度患者的有效應(yīng)答率明顯高于輕度患者。除了肝臟高炎癥程度外，纖維化程度低也是IFN-α治療應(yīng)答率高的主要預(yù)測(cè)因素。楊正德等 [3]以IFN-α治療結(jié)束時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰為標(biāo)準(zhǔn)，纖維化分期S 0、S 1、S 2、S 3、S 4的患者應(yīng)答率分別為100%、72.2%、46.7%、14.3%、0.0%。

1.3機(jī)體免疫狀態(tài)　調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和程序性死亡受體-1配體/程序性死亡受體-1（PD-L1/PD-1）是重要免疫負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞和分子。辛杰晶等 [4]的研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者外周血Treg與HBV DNA水平正相關(guān)，與ALT水平無(wú)明顯相關(guān)性，在IFN-α治療完全應(yīng)答組Treg水平下降最為顯著；而外周血單核細(xì)胞PD-L1表達(dá)與肝臟炎癥呈正相關(guān)，與HBV DNA無(wú)明顯相關(guān)性，其在完全應(yīng)答組中表達(dá)水平顯著下降。提示外周血Treg或單核細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平的變化能影響IFN-α抗HBV的療效，可作為療效預(yù)測(cè)的免疫學(xué)指標(biāo)。

NKT細(xì)胞是近幾年新發(fā)現(xiàn)的第4種淋巴細(xì)胞，肝臟內(nèi)存有大量能高效調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)的NKT細(xì)胞，其在HBV感染中的抗病毒作用已得到肯定。研究發(fā)現(xiàn)IFN-α治療獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答者NKT表達(dá)水平明顯高于無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答者，也高于部分病毒學(xué)應(yīng)答者，檢測(cè)NKT表達(dá)水平可用于預(yù)測(cè)IFN-α抗病毒療效，以及預(yù)測(cè)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的概率 [5]。

IFN刺激基因（ISG）和泛素特異性蛋白酶18（USPl8）對(duì)HBV躲避天然免疫及抵抗干擾素作用方面起著重要作用。USPl8高水平表達(dá)的CHB患者在IFN-α治療后期容易應(yīng)答不佳，可作為IFN-α療效的早期預(yù)測(cè)依據(jù)。Xiao C et al [6]發(fā)現(xiàn)，無(wú)應(yīng)答組高表達(dá)包括USPl8在內(nèi)的ISG基因但免疫相關(guān)基因表達(dá)受抑制。Zhu Y et al [7]對(duì)IFN-α治療前CHB患者肝組織免疫組化發(fā)現(xiàn)，ISGl5和MxA蛋白在無(wú)應(yīng)答組高表達(dá)于肝細(xì)胞內(nèi)，而應(yīng)答組主要于Kupfer細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，表明ISGl5 和MxA蛋白表達(dá)的細(xì)胞特異性也與CHB患者IFN-α療效相關(guān)。

IFN-α可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)水平來(lái)發(fā)揮治療作用。白細(xì)胞介素（IL-12）具有促進(jìn)Thl產(chǎn)生，抑制Th2產(chǎn)生等作用。馬為民等 [8]研究表明，完全應(yīng)答者的IL-12水平在治療前及治療過(guò)程中均顯著高于無(wú)應(yīng)答者，且完全應(yīng)答者療程中IL-12增高的峰值超過(guò)基線(xiàn)水平3倍以上者占93%，明顯高于無(wú)應(yīng)答者（僅占3.3%）。與IL-12相反，IL-10是作為T(mén)hl強(qiáng)效抑制劑而起作用。高血清IL-10水平會(huì)影響IFN-α療效，應(yīng)答者IL-10水平低于無(wú)應(yīng)答者。

干擾素γ誘導(dǎo)的單核因子（CXCL9）在CHB炎癥發(fā)作期發(fā)揮了重要作用 [9]。Lee IC et al [10]研究發(fā)現(xiàn)CHB患者在IFN-α治療前CXCL9>80pg/ml可以預(yù)測(cè)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且CXCL9在HBV DNA<2.5×10 7IU/ml的HBeAg陰性CHB患者中預(yù)測(cè)效果更好，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（Positive predictive Value，PPV）可達(dá)64.3%。提示治療前CXCL9水平可以幫助選擇對(duì)IFN-α應(yīng)答的CHB患者，尤其是在低病毒載量的HBeAg陰性患者中。

IFN-α屬于異性蛋白，在治療過(guò)程中可產(chǎn)生中和抗體。劉勁陽(yáng)等 [11]研究結(jié)果顯示，IFN-α中和抗體可導(dǎo)致IFN-α治療失敗，血清HBV DNA含量在IFN-α中和抗體陽(yáng)性組的治療前、后無(wú)顯著性差異，而在IFN-α中和抗體陰性組則有顯著性差異。

1.4宿主的遺傳背景　宿主的遺傳背景亦可影響機(jī)體對(duì)IFN-α的應(yīng)答。Tseng TC et al [12]發(fā)現(xiàn)HLA-DPA1 rs3077G/G基因型患者有更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。Wu X等 [13]研究表明OAS基因單體型G-T-G-A與IFN-α低應(yīng)答率有關(guān)。黃雁翔等 [14]發(fā)現(xiàn)MxA啟動(dòng)子-88位點(diǎn)雜合體GT型的持續(xù)應(yīng)答率顯著高于GG和TT型。King JK et al [15]研究顯示eIF-2α調(diào)控區(qū)域reg2的#51056A/G雜合體基因型與IFN-α低持續(xù)應(yīng)答率有關(guān)，MaX啟動(dòng)子區(qū)域nt-88#528G/T雜合體基因型與IFN-α高持續(xù)應(yīng)答率有關(guān)。

因IL28B基因多態(tài)性與慢性丙型肝炎IFN-α療效有關(guān)，近幾年關(guān)于它在CHB患者IFN-α治療中作用的研究越來(lái)越多。Lampertico P et al [16]發(fā)現(xiàn)IL28B基因多態(tài)性與接受IFN-α治療的D型HBeAg陰性CHB患者的HBsAg清除密切相關(guān)。Lucio Boglione L et al [17]研究表明，IL28B基因多態(tài)性與HBeAg陰性CHB患者對(duì)聚乙二醇干擾素α（Peginterferon alfa，PEG-IFNα）治療反應(yīng)不同有關(guān)，rs12979860CC可預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答，而rs8099917TT只能預(yù)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答。也有研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IL28B基因多態(tài)性與HBeAg血清轉(zhuǎn)換或HBsAg血清清除之間的關(guān)系，提示兩者之間即使存在關(guān)聯(lián)，也比在慢性丙型肝炎中觀察到的關(guān)系弱 [18]。最近，一項(xiàng)meta分析指出，IL28B基因多態(tài)性與CHB患者IFN-α應(yīng)答之間的關(guān)系尚未確定，還需要大樣本同質(zhì)病人的研究，在此之前，臨床實(shí)踐可推薦應(yīng)用遺傳學(xué)基因檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)療效 [19]。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究報(bào)道，IPS -1基因3個(gè)SNP位點(diǎn)rs2326369、rs6515831、rs2464多態(tài)性與漢族人群HBeAg陽(yáng)性CHB患者對(duì)PEG-IFNα的應(yīng)答密切相關(guān)，rs2326369CC型是PEG-IFNα低應(yīng)答率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，rs6515831TT型和rs2464CC型是PEG-IFNα高應(yīng)答率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素 [20]。由于總樣本數(shù)相對(duì)有限，研究結(jié)果具有一定的局限性，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來(lái)對(duì)其準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。

1.5其它　對(duì)于性別、年齡、家族史、病程等因素，目前大部分研究結(jié)果都顯示女性、小于30歲、非母嬰傳播、病程短的CHB患者能獲得更好的IFN-α治療效果。

2　病毒因素

2.1基因分型及病毒變異　HBV已發(fā)現(xiàn)有A～I(xiàn)9個(gè)基因型，歐美地區(qū)多為A、D型，而我國(guó)以B、C基因型流行為主。HBV基因型與IFN-α療效有關(guān)，基因型A比基因型D的療效好，而基因型B對(duì)IFN-α的療效優(yōu)于C型。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示，HBV基因A、B、C、D型的HBeAg清除率分別為47%、44%、28%、25%，HBsAg清除率則分別為14%、9%、3%、2%。在隨后的3年長(zhǎng)期隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，取得HBeAg清除的A、B、C、D基因型HBV感染者中，HBeAg持續(xù)陰性者分別占96%、86%、67%、76%，同時(shí)獲得HBsAg清除者則分別占58%、14%、0、6% [21，22]。這表明A和B基因型HBV感染患者在IFN-α治療中更易獲得持續(xù)性HBeAg清除，且在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中有更高機(jī)會(huì)出現(xiàn)HBsAg清除。也有研究指出，在IFN-α治療過(guò)程中，A、B基因型比C、D基因型感染者有更顯著的HBsAg水平下降 [23]。最近一項(xiàng)研究顯示，HBeAg陽(yáng)性CHB患者在IFN-α治療早期（3個(gè)月），基因B型感染者的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于基因C型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而基因B型感染者在治療后隨訪(fǎng)24周時(shí)的血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于基因C型，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生的時(shí)間也早于基因C型，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [24]。

HBV基因的變異也可能影響IFN-α的應(yīng)答。HBV存在多種突變形式如前C區(qū)（PC）A1896突變、X基因的基本核心啟動(dòng)子（BCP）T1762-A1764突變，這部分CHB患者對(duì)IFN-α的應(yīng)答較野生株感染者低，且持續(xù)效應(yīng)差。一項(xiàng)全球隨機(jī)試驗(yàn)共214名HBeAg陽(yáng)性CHB患者接受PEG-IFNα治療52周，根據(jù)治療前是否檢測(cè)到PC/BCP突變分為野生株組與突變株組，結(jié)果顯示野生株組患者比突變株組有更高的基線(xiàn)HBV DNA、HBeAg和HBsAg水平，而在治療后隨訪(fǎng)26周時(shí)更有可能獲得HBeAg清除、HBV DNA<1000拷貝/ml及HB－sAg清除。且野生株組獲得HBeAg清除者在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中有78%HBV DNA低于檢測(cè)下限，61%獲得HBsAg清除，而在突變株組則分別為26%和15%。分析得出治療前為野生株感染者是IFN-α應(yīng)答與HBsAg清除的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。檢測(cè)到PC 和/或BCP突變的非A基因型感染者的應(yīng)答率低，并非PEG-IFNα治療的最佳人選 [25]。

2.2血清HBV DNA載量及肝組織HBV cccDNA水平　HBV的復(fù)制水平與IFN-α療效顯著相關(guān)。治療前低水平復(fù)制的CHB患者對(duì)IFN-α的應(yīng)答率較高，HBV DNA小于2×10 5IU/ m1是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)因素 [26]。Lee IC et al [10]的研究顯示，基線(xiàn)HBV DNA<2.5×10 7IU/m1可以預(yù)測(cè)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（Sustained Virologic Response，SVR）。IFN-α治療早期出現(xiàn)低血清HBV DNA載量的患者對(duì)IFN-α的療效較好。12周時(shí)HBV DNA降至<20000IU/ml，HBeAg陽(yáng)性CHB有50%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg陰性CHB則有50%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)SVR [26]。而24周時(shí)HBV>2×10 8IU/m1對(duì)于HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的陰性預(yù)測(cè)值（Negative Predictive Value，NPV）為86%。IFN-α治療早期血清HBV DNA下降幅度對(duì)IFN-α的療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。Lee IC et al [10]就指出，在IFN-α治療12周時(shí)，HBV DNA下降大于10%可以預(yù)測(cè)SVR。安寶燕等 [27]的研究結(jié)果分析指出，治療24周HBV DNA降幅與治療應(yīng)答有關(guān)，同樣，治療24周HBV DNA水平在Logistic回歸分析中也是與SVR有關(guān)的獨(dú)立變量。

HBV cccDNA在感染過(guò)程中可形成微型染色體在細(xì)胞核內(nèi)穩(wěn)定存在。肝組織HBV cccDNA是復(fù)制模板，在肝細(xì)胞內(nèi)持續(xù)存在是HBV抗病毒治療停藥后復(fù)發(fā)的重要原因。故HBV cccDNA的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可作為抗病毒療效判斷的理想指標(biāo)。戚園等 [28]用PEG-IFNα治療HBeAg陽(yáng)性CHB48周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IFN-α抗病毒治療停止24周后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者其治療24周時(shí)肝組織HBV cccDNA水平明顯低于未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換者。Takkenberg B等 [29]的研究顯示，HBeAg陽(yáng)性CHB患者治療結(jié)束時(shí)的肝組織HBV cccDNA水平和肝組織總HBV DNA水平是SVR的預(yù)測(cè)因素。

2.3血清HBsAg水平　血清HBsAg水平可以反映肝細(xì)胞中HBV cccDNA的轉(zhuǎn)錄水平，可作為評(píng)價(jià)病毒復(fù)制水平的血清標(biāo)志物。近年來(lái)認(rèn)為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清HBsAg水平在預(yù)測(cè)CHB患者抗病毒治療應(yīng)答，尤其是血清HBsAg清除方面比血清HBV DNA更有價(jià)值。盡管有些小樣本研究認(rèn)為基線(xiàn)HBsAg水平與SVR相關(guān)，但大樣本研究并不支持此結(jié)論。

治療早期HBsAg水平快速而顯著下降與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、SVR及HBsAg清除率相關(guān)。NEPTUNE研究觀察到，治療12周和24周時(shí)HBsAg水平≤1500 IU/ml的患者持續(xù)應(yīng)答率最高，PPV分別為58%和57%，而HBsAg水平1500～20000 IU/ml的PPV分別為42%和35%，若HBsAg水平> 20000 IU/ml則不會(huì)獲得持續(xù)應(yīng)答 [30]。Sonneveld MJ et al [31]收集了3項(xiàng)全球性研究共803名HBeAg陽(yáng)性患者PEG-IFNα治療的資料，顯示基因A或D型感染者治療12周時(shí)HBsAg沒(méi)有下降則應(yīng)答率低（NPV為97%～100%），基因B或C型感染者則為治療12周時(shí)HBsAg>20000 IU/ml（NPV為92% -98%）。無(wú)論何種基因型感染者，治療24周時(shí)HBsAg> 20000 IU/ml幾乎都對(duì)治療無(wú)應(yīng)答（應(yīng)答與HBsAg清除的NPV分別為99%和100%）。表明HBsAg水平是PEG-IFNα應(yīng)答強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。治療12周時(shí)不同基因型的終止治療標(biāo)準(zhǔn)不同，而治療24周時(shí)HBsAg>20000 IU/ml的所有患者都應(yīng)終止治療。Moucari R et al [32]對(duì)應(yīng)用PEG-IFNα治療的HBeAg陰性CHB患者的研究顯示，治療12周和24周時(shí)HBsAg下降超過(guò)0.5和1log10 IU/mL，其對(duì)SVR的PPV分別為89%和92%，NPV分別為90%和97%。

IFN-α治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中HB－sAg清除。Brunetto MR et al [33]的一項(xiàng)HBeAg陰性基因D型患者接受PEG-IFNα治療48周的研究顯示：治療48周時(shí)HBsAg水平<10 IU/mL的患者在3年隨訪(fǎng)中有52%發(fā)生HBsAg消失，而HBsAg>10 IU/mI的患者發(fā)生HBsAg消失的只有2%。有研究顯示，HBeAg陰性CHB患者治療結(jié)束時(shí)表達(dá)HBsAg陽(yáng)性肝細(xì)胞比例小于7.5%是SVR強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo) [29]。治療結(jié)束24周時(shí)的血清HBsAg水平對(duì)IFN-α治療的遠(yuǎn)期療效也有預(yù)測(cè)價(jià)值。Sonneveld MJ et al [23]的研究顯示，HBeAg陽(yáng)性CHB患者經(jīng)48周PEG-IFNα治療，取得聯(lián)合應(yīng)答者的血清HBsAg水平顯著下降，在治療后24周時(shí)HBsAg水平<1000 IU/ml者很有可能在3年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中持續(xù)應(yīng)答及獲得HBsAg清除。Rijckborst V et al [34]的研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性CHB患者在48周的PEG-IFNα治療結(jié)束后隨訪(fǎng)第24周時(shí)血清HBsAg≤350 IU/ml的近期應(yīng)答者全部在為期2年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中持續(xù)應(yīng)答，而血清HBsAg>350 IU/ml的近期應(yīng)答者有70%出現(xiàn)復(fù)發(fā)。這意味著延長(zhǎng)Peg-IFNα治療療程或許可使患者獲益。

有專(zhuān)家認(rèn)為HBsAg聯(lián)合HBV DNA下降是接受PEG-IFNα治療SVR的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。HBsAg無(wú)下降且HBV DNA下降幅度<2log10 IU/ml似乎是無(wú)應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素 [26]。一項(xiàng)羅馬研究顯示，治療12周時(shí)，HBV DNA減少量大于或等于2log10IU/mL同時(shí)伴有HBsAg下降對(duì)SVR的PPV 為80%，而HBV DNA減少量小于2log10 IU/mL同時(shí)HB-sAg無(wú)降低則對(duì)SVR的NPV為85.71% [35]。

2.4血清HBeAg水平　對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者，治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBeAg水平對(duì)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)效果優(yōu)于血清HBsAg及HBV DNA定量測(cè)定 [36]?；€(xiàn)HBeAg水平與治療48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān) [37]。治療12周和24周時(shí)HBeAg水平及降幅也與48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換高度相關(guān)。一項(xiàng)大規(guī)模、隨機(jī)、國(guó)際多中心的臨床研究顯示，PEG-IFNα-2a治療24周時(shí)HBeAg<10PEIU/ml的患者有52%取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，而HBeAg>100PEIU/ml的患者僅有4%取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 [38]。Ma H et al [39]指出，PEG-IFNα治療12周時(shí)血清HBeAg水平17.55PEIU/ml對(duì)48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的PPV和NPV分別為38%和95%，24周血清HBeAg水平8.52PEIU/ml則分別為44%和100%，是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。紀(jì)永健等 [40]的研究也顯示，PEG-IFNα-2a治療24周時(shí)，HBeAg水平下降>2log10 S/CO者可獲得較佳療效。

2.5血清HBcAb水平　基線(xiàn)HBcAb定量水平或許可作為預(yù)測(cè)PEG-IFNα療效的新指標(biāo)。最近一項(xiàng)多中心臨床研究結(jié)果顯示，HBcAb水平是HBeAg陽(yáng)性CHB患者預(yù)測(cè)PEG-IFNα治療應(yīng)答的良好指標(biāo)。在接受48周PEG-IFNα治療的CHB患者中，基線(xiàn)HBcAb水平是與病毒學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)應(yīng)答及聯(lián)合應(yīng)答獨(dú)立相關(guān)的唯一參數(shù)，治療隨訪(fǎng)終點(diǎn)的應(yīng)答者具有更高的基線(xiàn)HBcAb水平，基線(xiàn)HBcAb水平>30000IU/ml者能更顯著的抑制HBV DNA及HBeAg水平 [41]。

3　結(jié)語(yǔ)

影響IFN-α療效的因素眾多，全面考慮宿主、病毒各方面預(yù)測(cè)指標(biāo)有助于提高IFN-α治療療效。治療前綜合分析患者性別、年齡、遺傳學(xué)背景、肝臟病理情況、HBV基因型、血清ALT、HBV DNA、HBeAg、HBcAb水平及免疫學(xué)指標(biāo)情況，選擇適合IFN-α治療的CHB患者。在IFN-α治療早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清ALT、HBV DNA、HBsAg、HBeAg水平變化情況，12周或24周時(shí)評(píng)估患者應(yīng)答情況，預(yù)測(cè)IFN-α治療效果，決定后續(xù)治療方案。對(duì)療效不佳的患者可終止IFN-α治療或加用NAs優(yōu)化治療。IFN-α治療48周時(shí)定量測(cè)定HBeAg 和HBsAg水平，對(duì)未達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換或HBsAg水平較高的患者可適當(dāng)延長(zhǎng)治療療程，以提高SVR及血清HB-sAg清除率。目前對(duì)于早期進(jìn)行療效評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)及各指標(biāo)的臨界值選擇尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)，還需要更多大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究將各預(yù)測(cè)指標(biāo)量化及標(biāo)準(zhǔn)化。建立完善的IFN-α抗病毒治療的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)，為CHB患者制定最佳的個(gè)體化治療方案。