核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎安全性評價

【摘要】抗病毒治療慢性乙型肝炎（CHB）的目的是最大限度地長期抑制乙型肝炎病毒（HBV）復(fù)制。雖然核苷（酸）類似物（NAs）具有很好的抗病毒療效，但在長期服用過程中出現(xiàn)的橫紋肌溶解、乳酸酸中毒、嚴(yán)重的腎毒性和范可尼綜合征等嚴(yán)重的不良反應(yīng)均與NAs類藥物導(dǎo)致的線粒體毒性有關(guān)。本文對NAs類藥物治療CHB患者過程中的安全性做一回顧，以期更好地指導(dǎo)抗病毒治療。

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.031

作者單位：430060武漢市　武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染病科

第一作者：周培，男，32歲，碩士研究生。主要從事病毒性肝炎的防治研究E-mail: 173194103@qq.com

（收稿：2015-12-10)

通訊作者：龔作炯，E-mail: zjgong@163.com

Side effects of nucleos（t）ide analogues in the treatment of patients with chronic hepatitis B

Zhou Pei，Zhang Haiyue，

Gong Zuojiong. Department of Infectious Diseases，People’s Hospital，Wuhan University，Wuhan 430060

【Abstract】　The aim of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B is for a long-term to restrain or eliminate hepatitis B virus. Although the nucleos（t）ide analogues have excellent antiviral efficacy，but the therapy has the risk of rhabdomyolysis，lactic acidosis，nephrotoxicity and Fanconi syndrome. These adverse reactions are related to NAs -related mitochondrial toxicity. In this review，the safety of NAs in the treatment of patients with chronic hepatitis B will be discussed.

【Key words】Hepatitis B；Nucleos（t）ide analogues；Rhabdomyolysis；Lactic acidosis；Nephrotoxicity；Fanconi syndrome

近幾年，核苷（酸）類似物【Nucleos（t)ide analogues，NAs】廣泛應(yīng)用于各種急、慢性乙型肝炎的抗病毒治療，目前用于抗HBV的NAs藥物主要有拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韋酯（Adefovir，ADV）、恩替卡韋（Entecavir，ETV）、替比夫定（Telbivudine，LDT）和替諾福韋酯（Tenofovir，TDF）五種 [1]。隨著NAs類藥物廣泛長期的使用，越來越多的不良反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)，而這些不良反應(yīng)主要與NAs類藥物導(dǎo)致的線粒體毒性有關(guān)，它們抑制了線粒體DNA活性使線粒體產(chǎn)生氧化磷酸化偶聯(lián)障礙和細(xì)胞損傷，因受累組織不同而產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。

1　核苷（酸）類似物的安全性

1.1拉米夫定　LAM嚴(yán)重的不良反應(yīng)為橫紋肌溶解，其機(jī)制為核苷類似物抑制HBV DNA聚合酶同時也能抑制人線粒體DNA聚合酶，導(dǎo)致線粒體DNA復(fù)制障礙，使其水平下降和功能障礙。線粒體功能障礙能使肌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的ATP減少、ATP功能失調(diào)，致使肌細(xì)胞鈉-鉀ATP泵及鈉-鈣ATP泵代謝異常，肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子聚集，高濃度鈣離子能破壞細(xì)胞內(nèi)肌膜，肌漿網(wǎng)和線粒體，最終導(dǎo)致肌細(xì)胞溶解 [2]。橫紋肌溶解患者可出現(xiàn)肌痛、肌無力等癥狀?；颊吣虮戎卦龈?、血肌酐激酶（Creatinine kinase，CK）升高、出現(xiàn)肌紅蛋白尿、可伴有高鉀、低鈣、高磷、高血尿酸，嚴(yán)重者可出現(xiàn)急性腎功能衰竭、肝功能不全、惡性心律失常、筋膜室綜合征、彌散性血管內(nèi)凝血、電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒等并發(fā)癥，死亡率可高達(dá)59% [3]。有文獻(xiàn)報道CHB患者在接受LAM抗病毒治療過程中出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的最早時間為治療幾小時內(nèi)，最晚時間為治療第6周后。國內(nèi)一項(xiàng)Ⅳ期臨床試驗(yàn)共2200例CHB患者經(jīng)LAM抗HBV治療1年后確定有6例（1%）患者的不良反應(yīng)與LAM治療有關(guān)，其中只有1例CK升高 [4]。國內(nèi)另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)LAM治療CHB患者1年、2年和3年均未發(fā)現(xiàn)CK升高者 [5]。Lai等用LAM對687例CHB患者行抗HBV治療，52周時有3.1%（21/687）患者有3-4級CK升高，且均有不同程度的肌痛、肌無力等癥狀，未行處理，觀察一段時間（平均1月）后，其中73.9%患者CK水平可降低到2級以下，并無嚴(yán)重肌病和橫紋肌溶解發(fā)生，表明CK水平的高低與骨骼肌損害的嚴(yán)重程度無相關(guān)性 [6]。目前國內(nèi)有2例LAM治療CHB患者過程中出現(xiàn)橫紋肌溶解的報道：1例36 歲CHB男性患者，2008年服用LAM 100 mg /d治療，2010年因出現(xiàn)LAM耐藥聯(lián)合ADV治療，2011年10月29日出現(xiàn)四肢肌肉酸痛伴乏力并進(jìn)行性加重，CK從1774U/L升高到12740U/L，肌肉活檢支持橫紋肌溶解癥診斷，立即停用LAM及ADV并給以對癥治療，1周后患者肌痛等癥狀好轉(zhuǎn)，隨訪6月，四肢肌力基本恢復(fù) [7]。另1例22歲CHB男性患者，2005年12月開始服用LAM 100 mg /d，1年半后，CK升高為750U/L，無任何癥狀，未停藥，1年后出現(xiàn)肌痛癥狀并查CK為3848 U/L，停用LAM并給以護(hù)肝及改善肌肉能量代謝治療后CK下降為1154U/L，肌痛癥狀緩解 [8]。國外有3例LAM引起橫紋肌溶解的報道：1例為31歲男性患者，因患有先天性心臟瓣膜病在準(zhǔn)備手術(shù)治療前查出了HBsAg（+）、HBeAg （+）及HBV DNA陰性，后因急性肝功能損傷（ALT2906U/L、AST1818U/L、CK353U/L、sCr152μmol/L）而經(jīng)驗(yàn)性用LAM100 mg/d進(jìn)行抗病毒治療，治療三天后CK升高為2249U/L、sCr188 μmol/L，并有全身肌肉壓痛和四肢肌肉脹痛，該患者立即停用LAM并給以水化及對癥治療后，一周后CK下降為140U/L，三周后CK下降為61U/L，患者肌痛癥狀消失 [9]。另外2例患者：1例為用LAM聯(lián)合治療HIV感染，1例為CHB患者肝移植后用LAM抗HBV治療；2例患者均出現(xiàn)了橫紋肌溶解癥，但停藥及對癥治療后肌痛等臨床癥狀可緩解，CK可明顯下降 [10，11]。目前尚未發(fā)現(xiàn)1例因LAM治療導(dǎo)致橫紋肌溶解致死亡的報道。臨床應(yīng)用LAM過程中能增加肌病的發(fā)生率，服藥期間應(yīng)避免導(dǎo)致肌肉損傷的誘發(fā)因素如劇烈運(yùn)動和聯(lián)合應(yīng)用加重肌肉損傷的藥物（他汀類、苯丙胺類）。LAM引起的CK升高大多休息及對癥處理后可好轉(zhuǎn)，較少導(dǎo)致嚴(yán)重的肌病，但在治療過程中需監(jiān)測CK值。

1.2阿德福韋酯　ADV主要的不良反應(yīng)為腎毒性，其發(fā)病機(jī)制為腎小管陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（HOAT-1）與ADV有較強(qiáng)的親和力，可以將ADV聚集在近曲小管，高濃度ADV抑制了近曲小管細(xì)胞線粒體DNA聚合酶γ，使腎小管細(xì)胞線粒體DNA減少，導(dǎo)致腎小管吸收與分泌功能障礙 [12]。國外將血肌酐（sCr）升高較基線＞0.5mg/dl，血磷降低≤1.5mg/dl定義為ADV腎毒性。ADV引起的腎毒性是呈劑量依賴和時間依賴性的，全球多中心臨床研究報告腎功能正常者中，ADV 10mg治療48周后，沒有1例sCr升高較基線＞0.5mg/dl；10mg/d劑量持續(xù)5治療年后，腎毒性發(fā)病率約為3%，但長期大劑量＞30mg/d，出現(xiàn)腎毒性的風(fēng)險將大大增加，ADV30mg/d、60mg/d、120mg/d治療1年后腎毒性的發(fā)病率分別為13%、27%、50% [13]。ADV60-120mg/d已被證實(shí)有較高的腎毒性發(fā)病率，而ADV 10mg/d治療是安全的，但長時間應(yīng)用仍可引起腎近端小管和腎小球損傷，最終演變?yōu)锳DV相關(guān)性慢性腎病 [14]。ADV導(dǎo)致的最嚴(yán)重的腎損害為范可尼綜合征，它為腎臟近端小管功能轉(zhuǎn)運(yùn)障礙疾病，有腎功能受損血清學(xué)改變及低血磷、高尿磷、腎小管酸中毒、ALP升高，尿常規(guī)可見糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、全身骨密度降低可導(dǎo)致骨痛，而血鈣、PTH水平可正常 [15]。劉秀坤等對46例服用ADV治療CHB期間出現(xiàn)了范可尼綜合征患者進(jìn)行研究：除1例患者劑量為20mg/d外，其余均為10mg/d。44例患者血磷低于正常值，其中19例患者血磷＜0.5mmol/l。46例患者ALP升高，9例患者sCr升高，范圍在106μmol/-235μmol/l之間。32例患者出現(xiàn)糖尿、蛋白尿、氨基酸尿。46例患者影像學(xué)均支持低血磷性骨軟化癥診斷。以上46例患者停服ADV和對癥治療后腎功能、血磷及ALP可恢復(fù)正常，骨痛等癥狀可緩解 [16]。王曉今等報道了15例服用ADV治療CHB期間出現(xiàn)了范可尼綜合征患者，他們停服ADV改用ETV0.5mg/d繼續(xù)抗HBV治療后，所有患者1-14個月后骨痛癥狀可緩解，血磷、ALP、sCr及骨密度等指標(biāo)可恢復(fù)正常，預(yù)后均好 [17]。李曉靜等報道了4例，王霞等報道了2例，李玲等報道了2例ADV10mg/d（3-7年）抗HBV治療期間出現(xiàn)了范可尼綜合征的患者，經(jīng)確診及停用ADV和對癥支持治療后，以上8例患者預(yù)后均可 [18-20]。Wang等報道了一名59歲男性CHB患者用LAM100mg/d抗HBV治療70個月后因耐藥換成ADV10mg/d又治療了42個月，他在入院前18個月出現(xiàn)了骨痛而無法行走，并有低血磷（0.4mmol/l）、高尿磷（16.6mmol/l）、腎小管磷重吸收率降低（45.6%）、磷清除率升高（45.4ml/min），尿常規(guī)示：尿蛋白2+、尿葡萄糖1+、尿潛血1+、尿NH4 2+，影像學(xué)檢查示全身骨密度降低，確診為范可尼綜合征，停用ADV改用ETV0.5mg/d及對癥支持治療4周后，患者骨痛臨床癥狀有所緩解，15周后患者血清磷逐漸升高，5個月后患者血清磷正常，尿常規(guī)正常，骨密度正常 [21]。國外還有多例ADV（10mg/d）治療CHB期間出現(xiàn)范可尼綜合征的報告，這些患者經(jīng)停藥及對癥治療后預(yù)后均好，無1例死亡 [22-24]。ADV導(dǎo)致的腎毒性是可逆的，ADV10mg/d抗病毒治療是安全的，但臨床應(yīng)用中應(yīng)盡早監(jiān)測尿常規(guī)及血磷、腎功能等生化學(xué)指標(biāo)，可避免嚴(yán)重腎毒性發(fā)生。

1.3恩替卡韋　ETV最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為乳酸酸中毒，NAs類藥物可抑制線粒體DNA聚合酶γ，使有氧磷酸化作用受到抑制，無氧代謝能力增強(qiáng)，導(dǎo)致乳酸酸中毒，如不及時發(fā)現(xiàn)和處理病死率可高達(dá)50%以上。嚴(yán)重肝衰竭患者體內(nèi)炎癥較重，亦能導(dǎo)使乳酸值升高，且乳酸值越高患者預(yù)后越差，因此血清乳酸水平升高是與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)還是與服用NAs類藥物有關(guān)，需鑒別 [25]。研究表明ETV 1mg/d治療CHB肝硬化失代償期患者（MELD＞20）在1年內(nèi)是安全有效的。Lange等對16例經(jīng)ETV治療的慢性乙肝肝硬化患者（MELD評分為6-38分）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)有5例患者在治療過程中出現(xiàn)了乳酸酸中毒，其中3例病情較重轉(zhuǎn)ICU治療、1例好轉(zhuǎn)、1例死亡。這5例患者M(jìn)ELD評分均＞20，另外11例MELD評分＜18的患者未出現(xiàn)乳酸酸中毒，他們得出ETV在治療MELD評分＞20的患者中容易出現(xiàn)乳酸酸中毒的結(jié)論 [26]。但Marzano A等對6例HBV相關(guān)肝衰竭患者（MELD中位數(shù)為25）給予ETV0.5mg/d治療，另外6例非HBV相關(guān)的肝衰竭患者（MELD中位數(shù)為21）給予相關(guān)綜合治療，發(fā)現(xiàn)只有1例患者（MELD評分為30分，乳酸為9.2 mmol/L）在治療第10天時因出現(xiàn)嚴(yán)重的敗血癥休克和肺部真菌感染而死亡，但推測其乳酸酸中毒與ETV治療無關(guān)而與患者嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)有關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)肝衰竭患者血乳酸的升高與ETV治療并無顯著相關(guān)性（P=0.31） [27]。國內(nèi)文獻(xiàn)報道了在ETV治療CHB患者期間出現(xiàn)乳酸酸中毒的有3例，2例經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，1例死亡，死亡患者為重型肝炎合并嚴(yán)重肺部感染，其乳酸酸中毒是否因ETV所致并不確定 [28-20]。一篇ETV治療HBV相關(guān)肝衰竭的Meta分析發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)（12周）ETV治療能提高患者的存活率和改善其生化學(xué)及病毒學(xué)指標(biāo)，且無不良反應(yīng)發(fā)生，但在臨床應(yīng)用ETV抗HBV期間，特別是肝衰竭和基礎(chǔ)病重的患者，仍應(yīng)監(jiān)測血清乳酸值變化，避免乳酸酸中毒發(fā)生 [31]。

1.4替比夫定　隨LDT用藥時間延長，肌酸激酶（CK）升高的機(jī)率越大，嚴(yán)重者可有肌痛、肌無力等癥狀，更甚者會引起橫紋肌溶解，發(fā)生機(jī)制和LAM類似與其抑制線粒體DNA聚合酶γ有關(guān)，相比LAM，LDT更易導(dǎo)致CK升高，但無顯著性差異（P＞0.05） [32]。國內(nèi)一研究對接受LDT治療的49例CHB患者的CK結(jié)果隨訪5年發(fā)現(xiàn)1年時CK1-4級升高總累計(jì)發(fā)生率為61.2%，隨著治療時間的延長，發(fā)生率呈升高趨勢，5年的累積發(fā)生率為95.9%。在CK升高為3-4級的患者中，1、3、5年內(nèi)累計(jì)發(fā)生率分別為4.1%、12.2%和14.3%，高峰多在第2年。治療過程中有7例患者出現(xiàn)3級以上的CK升高，3例患者因CK升高>7×ULN或診斷為肌病而終止治療，他們經(jīng)對癥處理后CK下降，肌痛癥狀可緩解，余下4例患者繼續(xù)LDT治療隨后觀察CK均能恢復(fù)正常，表明CK升高與肌肉損傷嚴(yán)重程度并不成正比 [33]。另一研究也表明LDT治療1年時CK升高3-4級的發(fā)生率約為2%～8%，2年時為12.9%，隨后逐漸下降，也提示了第2年為CK升高高峰[34]。一項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)對167例CHB患者用LDT治療1年后發(fā)現(xiàn)有8.4%患者CK升高3-4級，但并未中斷LDT治療，隨后觀察CK均可下降，其中只有1例患者診斷為多肌炎，但判斷與LDT治療無關(guān) [35]。LDT治療CHB患者過程中雖容易引起CK升高，但絕大多數(shù)患者無需中斷LDT治療，嚴(yán)重肌肉損傷發(fā)生率低，臨床應(yīng)用中，應(yīng)注意患者出現(xiàn)肌痛，肌無力等癥狀，并監(jiān)測CK的變化，可避免嚴(yán)重肌病發(fā)生。LDT與聚乙二醇干擾素聯(lián)用還易出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，但Piccolo等研究發(fā)現(xiàn)LDT聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療CHB患者24周安全的 [36]。

1.5替諾福韋酯　TDF的常見副作用為胃腸道癥狀（11%）。在長期服用TDF治療HIV感染的患者中有腎毒性報道。TDF腎毒性與其引起的近端腎小管細(xì)胞線粒體DNA的損傷有關(guān)，它導(dǎo)致了重吸收磷酸鹽功能障礙，可出現(xiàn)TDF相關(guān)性腎損傷如急性腎小管壞死，范可尼綜合征等，如腎損傷持續(xù)最終能演變?yōu)槟I衰竭。另外在TDF治療HIV過程中骨質(zhì)疏松的發(fā)生率很高，可能與TDF導(dǎo)致血鈣在骨沉積減少有關(guān) [37]。尚無TDF治療HBV感染者導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的報道。TDF在治療HIV感染者中易導(dǎo)致范可尼綜合征，可能與TDF與抗HIV藥物聯(lián)用時增加了腎毒性的發(fā)生及患者治療初時基礎(chǔ)腎功能差有關(guān)。TDF治療CHB患者中導(dǎo)致范可尼綜合征的報道少見，Samarkos et al報道了1例經(jīng)TDF治療CHB時導(dǎo)致范可尼綜合征：82歲患者，診斷為乙型肝炎肝硬化及2型糖尿病，經(jīng)LAM聯(lián)合ADV抗病毒治療6個月后因耐藥換為TDF，隨后在治療過程中出現(xiàn)腎功能損傷，ALP升高、低磷、蛋白尿、糖尿及多部位骨密度降低而被診斷為范可尼綜合征，將TDF換成ETV治療兩個月后無好轉(zhuǎn)，最后死于膿毒血癥 [38]。TDF治療CHB時腎毒性發(fā)生率低（2%～3%），Tien et al研究表示TDF治療CHB患者時間超過18個月時引起腎小管功能障礙風(fēng)險較高，而大規(guī)模臨床研究表示TDF治療CHB患者中并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的腎損害 [39]。Herlitz et al研對TDF治療HIV感染時出現(xiàn)的急性腎功能不全的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，停藥（20±26）個月后，約50%患者腎功能完全恢復(fù)至基線水平，其余患者sCr平均值從（5.6±3.8）mg/dl下降到（1. 5±0.3）mg/dl，只1人需行透析治療 [40]。臨床應(yīng)用TDF治療CHB患者中罕見腎毒性，但仍應(yīng)對患者進(jìn)行定期監(jiān)測腎功能避免嚴(yán)重腎毒性發(fā)生。

2　結(jié)語

長期口服NAs類藥物能夠有效抑制HBV復(fù)制，改善患者預(yù)后，但其廣泛和長期的應(yīng)用，亦有不少關(guān)于其不良反應(yīng)的報道，甚至有罕見的致死的報道，我們在臨床工作中仍應(yīng)該重視其引起的橫紋肌溶解、乳酸酸中毒、嚴(yán)重的腎毒性及范可尼綜合征等可致命的不良反應(yīng)，早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀及監(jiān)測相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)，并進(jìn)行早期預(yù)防處理，這些嚴(yán)重的不良反應(yīng)是能避免的。