關注乙型肝炎肝硬化患者的腎臟問題

作者單位：610072成都市四川省醫(yī)學科學院/四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

第一作者：張笛，女，34歲，主治醫(yī)師。研究方向：慢性肝病的診斷與治療學研究。E-mail：wendy602@sina.com

通迅作者：李良平，E-mail：llp0131@medmail.com.cn

（收稿：2015-06-29）

Kidney problems in patients with hepatitis B cirrhosis during antiviral therapy

Zhang Di, Li Liangping. Department of Gastroenterology，Academy of Medical Science & Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Key words】Liver cirrhosis; Hepatitis B; Antiviral therapy; Kidney injuries

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.05.003

目前，乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療得到了大家的共識，有效的抗病毒通過病毒的抑制，能有效延緩疾病的進展，減少肝移植的需求 [1]。對于乙型肝炎肝硬化患者，目前臨床上較常使用的是核苷（酸）類似物（NUCs）抗病毒治療。在我國，常使用的用于乙型肝炎肝硬化的NUCs主要有拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）等。國內(nèi)外很多指南指出，乙型肝炎肝硬化患者特別是失代償期患者需要盡快、長期、有效的抗病毒治療，并重視靶器官的保護，也建議長期使用NUCs治療者需監(jiān)測腎臟功能 [1～4]。

1　乙型肝炎肝硬化患者的腎臟功能應該得到足夠的重視

很多乙型肝炎肝硬化患者在治療前已經(jīng)出現(xiàn)了腎臟功能損傷。Sun Fengxia et al通過腎小球濾過率（eGFR）水平對298例乙型肝炎肝硬化患者的腎功能進行了評估，包括41例代償期肝硬化和257例失代償期肝硬化患者，結果提示乙型肝炎肝硬化患者中eGFR異常率為20.8%，其中代償期肝硬化為14.6%，失代償期肝硬化為21.8%，且隨年齡的增長eGFR顯著下降 [5]。腎臟功能的好壞與乙型肝炎肝硬化患者的預后有明顯的關系。Ferna ndez-Esparrach G較早通過分析32個相關臨床和實驗室指標，建立肝硬化患者死亡危險的預測模型，對216例肝硬化患者在多因素分析中應用Stepwise Cox回歸方程研究各個因素與死亡的獨立相關性，結果表明乙型肝炎合并腎功能損傷時死亡風險增加，GFR降低是失代償期肝硬化患者獨立的死亡預測因子之一 [6]。Lim SY et al觀察1990年至1999年就診于Rochester Mayo臨床中心的837例終末期肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)乙型肝炎合并腎功能損傷時死亡風險增加，且明確指出基線GFR越低，肝硬化患者死亡風險越高 [7]。對于乙型肝炎肝硬化患者需要密切重視腎臟功能情況，腎臟功能的好壞與患者病死率等有明顯的關系。對于一切對患者腎臟功能有影響的因素，需高度重視。

2　部分NUCs對于乙型肝炎肝硬化患者可能出現(xiàn)腎臟功能損傷

目前，很多研究發(fā)現(xiàn)部分NUCs在常規(guī)劑量抗病毒治療時對乙型肝炎肝硬化患者可出現(xiàn)腎功能損傷，引起損傷的原因是對腎小管上皮細胞產(chǎn)生毒性，ADV、ETV和TDF均被報道有腎毒性，在Schiff相關性研究中發(fā)現(xiàn)包括ADV、ETV、TDF在內(nèi)均可出現(xiàn)腎臟功能損傷，ADV腎臟毒性（指肌酐較基線升高0.5 mg/dl以上）為6%，TDF為9%，ETV則為5%。Liaw研究發(fā)現(xiàn)ETV（1 mg）出現(xiàn)腎臟毒性為17%，而ADV為24% [8～12]。Fang J et al通過對161例失代償期乙型肝炎或肝硬化患者進行關于核苷（酸）類似物單藥或聯(lián)合治療對腎小球濾過率的影響研究，發(fā)現(xiàn)LAM治療患者eGFR曲線幾近平坦，ETV組和ADV組患者eGFR曲線呈現(xiàn)先上升，后下降的形態(tài)，且ADV組比ETV組下降更早，幅度更大，提示ADV和ETV長期治療尤其是ADV可能損害腎功能 [13]。Lampertico Pietro et al在320例對ADV或其他NAs耐藥和療效差的患者換用TDF治療的療效和安全性觀察，發(fā)現(xiàn)63例（20%）患者主要由于肌酐清除率（Creatinine clear-ance rate，CCR）下降而調(diào)整藥物劑量，TDF治療4年過程中由于腎功能問題導致劑量調(diào)整和停藥的患者占24%。Gara N研究使用ADV和TDF治療10年，腎小管功能損傷累積發(fā)生率大約為15%，發(fā)生中位時間是在治療49個月，臨床表現(xiàn)為小分子蛋白尿、糖尿和血清肌酐水平升高超過0.5 mg /dl和低磷酸鹽血癥等 [8]。很多指南指出，ETV等已成為乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療的首先推薦藥物，但是其可能對腎臟功能的影響需得到大家的重視。2015年WHO慢性乙型肝炎感染患者預防、護理和治療指南就明確指出，對所有準備使用ETV和TDF治療的患者在使用前都需要監(jiān)測患者基礎腎臟功能，對腎臟功能損傷風險進行評估，同時在使用抗病毒長期治療過程中，建議每年都需要進行腎臟功能的監(jiān)測 [14]。部分乙型肝炎肝硬化患者在治療前可能已存在GFR下降。因此，應用NUCs時，特別是ADV、ETV和TDF時，可能造成腎損害加重，需引起重視。NUCs對于腎臟的影響是明確的，對于存在腎病風險的乙型肝炎患者，使用核苷類藥物特別是ADV或TDF治療期間，需密切監(jiān)測血清肌酐和血磷水平。當患者血清肌酐清除率＜50 ml/min時，需適當調(diào)整劑量 [2]。

3　部分NUCs能改善乙型肝炎肝硬化患者腎臟功能

目前，有較多研究發(fā)現(xiàn)替比夫定（LdT）在治療乙型肝炎患者時，除表現(xiàn)為抗病毒作用外，還有改善GFR的作用。Gane E et al進行的CN03研究提示LDT治療1年后患者GFR明顯改善，GFR>90～120 ml/min/1.73m 2的患者比例從基線的75.1%增加到52周時的81.8%，55.5%（117/211）基線GFR為60～90 ml/min/1.73m 2的患者轉(zhuǎn)成GFR>90 ml/min/1.73m 2[15]。GLOBE研究觀察自2003年3月至2004年4月從20個國家112個中心入組1370例慢性乙型肝炎患者，按1:1隨機分為替比夫定組（n=680，600 mg/d）和拉米夫定組（n=687，100mg/d）,部分患者入組GLOBE延伸研究，分析該部分患者eGFR的變化，對入組GLOBE延伸研究的患者進行分析，研究顯示替比夫定治療后可改善eGFR，且作用持久 [16，17]。地壇醫(yī)院歐蔚妮 [18]等

通過回顧性分析在北京地壇醫(yī)院肝病中心就診使用LdT治療的慢性乙型肝炎患者58例，治療52周后與基線比，患者血肌酐（SCr）下降，eGFR上升，且該效應獨立于替比夫定的抗病毒作用及相關的ALT復常。國內(nèi)外研究均表明，LdT單藥治療可能改善患者的eGFR水平，從而改善患者的腎功能。

目前，關于失代償期乙型肝炎肝硬化的研究相對較少，這與失代償期患者病情較為復雜，并發(fā)癥多等有關。2301研究是一項LdT與LAM治療成人失代償期乙型肝炎肝硬化2年的隨機，雙盲試驗，患者分別接受LdT和LAM治療。分別在基線、52周、104周、156周、208周、260周和312周時計算eGFR，結果提示經(jīng)LdT治療2年后，40.7%（11/27）基線eGFR為60～90 ml/min/1.73m 2的患者轉(zhuǎn)為eGFR>90 ml/min/ 1.73m 2，1例基線eGFR<60 ml/min/1.73m 2的患者治療后eGFR達到90.2 ml/min/1.73m 2；相比之下，LAM組僅有31.4%達到同樣的效果 [19]。

有研究表明，單藥使用LdT對患者腎臟功能有明顯的改善作用，同時即使在聯(lián)用對腎臟功能可能有影響的ADV等藥物后對患者腎臟功能仍有改善。2410研究是關于優(yōu)化治療的研究，該研究中開始患者均使用LdT單藥治療。對于24周HBV DNA載量≥300 copies/ml的患者加用TDF治療。LDT聯(lián)合TDF治療的患者治療至104周時，可見多數(shù)患者GFR較基線有所增高，且基線較低eGFR水平的患者可獲得更好的改善 [20]。EFFORT是一項前瞻性、隨機對照研究，共入組606例HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，按1:1隨機分為兩組,在優(yōu)化治療組中接受LdT治療24周后HBV DNA≥300 copies/ml的患者聯(lián)合ADV治療，HBV DNA<300 copies/ml的患者繼續(xù)LdT單藥治療。當患者發(fā)生病毒學突破時，聯(lián)合ADV治療，評估兩組患者eGFR較基線的變化。EFFORT研究結果表明LdT單藥或24周開始聯(lián)合ADV治療至104周時患者eGFR均較基線時增高,聯(lián)合組GFR≤90 ml/min的患者亦能使GFR較基線有所提高 [21]。Real life研究II [22]是連續(xù)性入組831例接受ADV聯(lián)合LDT、ADV聯(lián)合LAM、ADV聯(lián)合ETV、ADV單藥或ETV單藥治療96周的慢性乙型肝炎患者，由線性混合效應模型得出LDT聯(lián)合ADV治療2年患者eGFR顯著改善，ADV聯(lián)合LDT組對患者的eGFR改善最為顯著，同時在Real life研究III [23]中發(fā)現(xiàn)LDT聯(lián)合TDF治療2年患者eGFR明顯改善。

目前的多項研究表明，對于接受LdT治療的乙型肝炎和失代償期肝硬化患者，均能夠持續(xù)改善其腎功能（eGFR），LdT使基線合并輕度腎損傷患者的GFR持續(xù)改善，即使患者在使用ADV或TDF聯(lián)合治療時，GFR水平較基線水平也有持續(xù)的改善。目前，關于LdT改善腎功能的機制未明確，仍在研究中。一般認為，NUCs治療引起腎功能損害可能與腎小管線粒體功能損傷有關，出現(xiàn)近端腎小管重吸收和分泌功能損傷，導致磷酸鹽、小分子白蛋白和葡萄糖等吸收障礙，肌酐的再分泌有所減少，造成腎小管損傷。在LdT治療過程中，能持續(xù)改善GFR的原因可能是因為LdT不影響腎小管再分泌肌酐或可能促進再分泌肌酐而導致GFR的升高 [24]。

4　小結

乙型肝炎肝硬化患者容易合并腎功能異常，在治療過程中腎臟功能應得到足夠的重視。很多核苷（酸）類似物在治療過程中會引起腎臟功能的損傷，在治療中需監(jiān)測腎臟功能，特別是ADV、EVT、TDF等藥物。目前，研究表明LdT可能改善患者肌酐清除率，在長期治療過程中可能給乙型肝炎肝硬化患者帶來腎功能獲益，但是目前機制還是不清楚，還需進一步研究。