間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肝損傷的機(jī)制及膜微粒的生物治療潛力*

阮承蘭　綜述，陳從新　審校

間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)肝損傷的機(jī)制及膜微粒的生物治療潛力*

阮承蘭綜述，陳從新審校

【摘要】間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymalstemcells，MSCs）移植是治療肝硬化和肝衰竭的重要方式。MSCs修復(fù)肝損傷的機(jī)制主要有三種：干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，旁分泌作用和免疫調(diào)節(jié)功能及膜微粒（microvesicles，MVs）介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。目前的研究表明，MVs介導(dǎo)的RNAs傳遞在組織修復(fù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，MVs移植可能成為修復(fù)肝損傷的一種新方式。本文重點(diǎn)介紹了移植入肝臟的MSCs可能的作用機(jī)制和MVs的生物治療潛力。

【關(guān)鍵詞】肝損傷；間充質(zhì)干細(xì)胞；膜微粒；治療

間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是來源于中胚層的一類多能干細(xì)胞，具有強(qiáng)大的自我更新能力和多向分化潛能［1］。分布于骨髓、臍帶（血）、肌肉、脂肪、肝臟、皮膚等多種組織器官的干細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化為肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和胰島樣細(xì)胞等，已用于多種臨床疾病的治療，以修復(fù)受損的組織器官。MSCs移植已成為治療肝硬化和肝衰竭的重要方法。研究表明，MSCs移植可促進(jìn)肝臟再生，并在一定程度上緩解患者的不適癥狀，改善肝功能和患者的短期預(yù)后［2，3］。進(jìn)一步研究顯示，MSCs在凋亡的過程中可釋放膜微粒（microvesicles，MVs），后者介導(dǎo)的信號(hào)傳遞在組織修復(fù)中發(fā)揮極為關(guān)鍵的作用［4］。本文主要探討MSCs修復(fù)肝損傷的機(jī)制和MVs的生物治療潛力。

1　移植入肝臟的MSCs可能的作用機(jī)制

1.1干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞移植入體內(nèi)的MSCs隨血流進(jìn)入肝臟，穿過血管內(nèi)皮間隙后進(jìn)入肝組織，干細(xì)胞在局部肝損傷微環(huán)境所提供的細(xì)胞外信號(hào)的刺激下發(fā)生表型和功能的變化而分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞。在體外，用含有肝細(xì)胞生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子-4的誘導(dǎo)培養(yǎng)基對(duì)培養(yǎng)的人臍血MSCs進(jìn)行誘導(dǎo)分化，對(duì)誘導(dǎo)后細(xì)胞AFP、CK18、白蛋白、抗肝細(xì)胞抗體等幼稚和成熟肝細(xì)胞標(biāo)志的檢測發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)后的細(xì)胞具有肝系細(xì)胞的表型和功能［5］。Avital et al［6］用免疫磁珠法分選出人和大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BMSCs），通過門靜脈植入膽汁淤積大鼠肝內(nèi)，電鏡下發(fā)現(xiàn)植入細(xì)胞具有與成熟肝細(xì)胞類似的超微結(jié)構(gòu)，能表達(dá)ALB、AFP和CK-18等肝細(xì)胞特異性標(biāo)志物，并且能合成尿素。陳建鋒等［7］將人骨髓干細(xì)胞經(jīng)門靜脈移植入肝損傷大鼠肝臟內(nèi)，于移植后14天和28天對(duì)大鼠的肝功能和肝臟組織學(xué)進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，移植組大鼠肝功能得到顯著改善，人源性細(xì)胞在肝損傷大鼠肝臟中的替代率約為 10%，提示骨髓干細(xì)胞可在異體內(nèi)分化為有功能的肝細(xì)胞樣細(xì)胞。MSCs可在體內(nèi)外特定微環(huán)境下分化為具有類似肝細(xì)胞形態(tài)和功能的肝細(xì)胞樣細(xì)胞已得到上述研究的證實(shí)。1.2旁分泌作用和免疫調(diào)節(jié)功能MSCs除具有強(qiáng)大的增殖能力和多向分化潛能外，還兼有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用。其表面低表達(dá)人類MHCⅠ類分子，不表達(dá)人類MHCⅡ類分子及共刺激分子CD40、CD80和CD95等。因此，MSCs在體外不僅不能誘發(fā)免疫應(yīng)答，反而具有抑制免疫反應(yīng)的作用［8］。在體外將小鼠BMSCs與激活的鼠脾細(xì)胞或人臍帶MSCs與激活的人外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）共培養(yǎng)，結(jié)果表明MSCs可強(qiáng)烈抑制激活的脾細(xì)胞和PBMC增殖，且這種抑制呈劑量依賴性［9］。Di et al［10］研究發(fā)現(xiàn)，MSCs是通過分泌肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）來抑制自體或異體T淋巴細(xì)胞增生。此外，MSCs還能抑制單核細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞［11］。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，定植于肝臟的BMSCs通過旁分泌的形式分泌多種細(xì)胞因子和生長因子，如IL-10、HGF、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）等，這些旁分泌物質(zhì)在促進(jìn)肝臟再生和修復(fù)的同時(shí)，能抑制肝臟炎癥反應(yīng)，改善凋亡誘導(dǎo)的肝損傷，提高血清白蛋白水平，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解等［12～14］。

1.3MVs介導(dǎo)的信號(hào)傳遞幾乎所有的真核細(xì)胞，包括干細(xì)胞及其前體細(xì)胞，在凋亡的過程中，均會(huì)通過質(zhì)膜出芽的形式產(chǎn)生囊泡狀MVs［15］。MVs為一種細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)，呈球形，具有細(xì)胞骨架和磷脂雙層結(jié)構(gòu)，但不具有細(xì)胞核和蛋白合成能力，其表面表達(dá)了大量的生物活性物質(zhì)、粘附分子、錨定受體和細(xì)胞表面特異性抗原等［16］，膜內(nèi)含有多種細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、酶類及信號(hào)蛋白，某些細(xì)胞來源的MVs還含有功能性的RNA以及微小RNA等［17，18］。MVs可以通過與受體細(xì)胞膜融合直接釋放內(nèi)含物（細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子、酶類、信號(hào)蛋白和RNA等）的方式，或被受體細(xì)胞內(nèi)吞，或通過膜表面分子與相應(yīng)受體結(jié)合的方式激活目標(biāo)細(xì)胞，使目標(biāo)細(xì)胞的表型和功能發(fā)生改變［16，19］。

Camussi et al［20］發(fā)現(xiàn)，在組織修復(fù)過程中，MSCs與受損組織通過MVs相互傳遞基因產(chǎn)物，損傷組織將基因產(chǎn)物轉(zhuǎn)移給干細(xì)胞后，干細(xì)胞的表型可重新編碼，以獲得損傷組織的特征；另一方面，MSCs來源的MVs所攜帶的基因產(chǎn)物可誘導(dǎo)在損傷中幸存的細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，以促進(jìn)組織修復(fù)。當(dāng)用RNA酶預(yù)處理人肝臟干細(xì)胞來源的MVs后發(fā)現(xiàn)，MVs所具有的促進(jìn)肝細(xì)胞增值和抑制肝細(xì)胞凋亡的效應(yīng)幾乎完全消失，表明MVs介導(dǎo)的RNA轉(zhuǎn)移是其發(fā)揮生物學(xué)作用的重要機(jī)制［21］。另有研究用相似的方法證實(shí)了RNA傳遞是MVs促進(jìn)血管再生和發(fā)揮組織修復(fù)作用的分子機(jī)制［22，23］。Herrera et al［21］研究發(fā)現(xiàn)，來源于人肝臟干細(xì)胞的MVs可在體外誘導(dǎo)人和大鼠肝細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡；在對(duì)大鼠進(jìn)行肝臟大部分切除術(shù)的同時(shí)，將MVs經(jīng)靜脈注射到大鼠體內(nèi)，在術(shù)后24 h、48 h和72 h均可檢測到MVs移植組大鼠肝細(xì)胞增殖顯著強(qiáng)于未進(jìn)行MVs移植的對(duì)照組，且肝細(xì)胞的腫脹和脂肪變性顯著低于對(duì)照組。

1.4MSCs作用機(jī)制探討MSCs修復(fù)肝損傷的機(jī)制主要有上述三種，具體哪種機(jī)制在組織修復(fù)中發(fā)揮主要作用目前尚無一致意見，但明確干細(xì)胞的作用機(jī)制對(duì)生物治療方式的選擇與優(yōu)化具有重要意義。

MSCs進(jìn)入肝損傷微環(huán)境后可分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，但這些分化而來的細(xì)胞不僅數(shù)量少，而且并不具備成熟肝細(xì)胞的全部表型和功能［24］。移植入體內(nèi)的少量MSCs不可能在短期內(nèi)分化為功能性的肝細(xì)胞而發(fā)揮顯著的抗損傷及組織修復(fù)作用。顯然，MSCs分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞不是MSCs發(fā)揮組織修復(fù)作用的主要方式。MSCs與受損肝細(xì)胞可通過MVs相互傳遞基因產(chǎn)物，在這一過程中，MSCs的表型可以重新編碼，以獲得損傷組織的特征［20］。據(jù)此推測，干細(xì)胞分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞可能是MVs生物學(xué)作用的一種表現(xiàn)形式。Bi et al［25］研究發(fā)現(xiàn)，將人骨髓基質(zhì)細(xì)胞經(jīng)靜脈或腹腔注射到順鉑誘導(dǎo)的急性腎衰竭小鼠體內(nèi)，可顯著減輕腎損傷。在注射后1～4天，對(duì)小鼠腎臟組織切片進(jìn)行觀察可見，腎小管內(nèi)并無人骨髓基質(zhì)細(xì)胞定植，僅在腎間質(zhì)內(nèi)觀察到極少量的移植細(xì)胞。注射骨髓基質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)基，可以獲得與細(xì)胞移植類似的效果，表明細(xì)胞移植不是必要的。

目前，已有多項(xiàng)研究證實(shí)，MSCs可以旁分泌多種細(xì)胞因子，且MSCs在凋亡的過程中釋放MVs，這些細(xì)胞因子和MVs都可能對(duì)損傷組織的修復(fù)產(chǎn)生積極作用。Parekkadan et al［26］用D-氨基半乳糖誘導(dǎo)大鼠暴發(fā)性肝衰竭后24 h靜脈注射BMSCs無明顯療效，而注射等量MSCs的溶解物則可改善大鼠的生存率；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射MSCs條件培養(yǎng)基（conditioned medium，CM）可明顯減輕損傷肝組織的白細(xì)胞浸潤、肝細(xì)胞變性壞死和凋亡。

那么，在MSCs的溶解物和CM中，能發(fā)揮肝臟修復(fù)作用的有效成分究竟是旁分泌物質(zhì)、MVs，還是其它成分，則無從得知。MVs和可溶性旁分泌物質(zhì)在分子量、體積方面存在較大差異。因此，一些學(xué)者通過超速離心或過濾的方式將MSCs-CM中的成分分離開來，以分別研究不同物質(zhì)在組織修復(fù)中所扮演的角色及其作用機(jī)制。

在心血管疾病領(lǐng)域，Lai et al［27］對(duì)心肌缺血再灌注模型的研究發(fā)現(xiàn)，MSCs-CM能明顯減少心肌梗死的面積，而用濾過膜去除CM中分子量大于1000 KDa的物質(zhì)后，其對(duì)心肌的保護(hù)作用幾乎消失。若將上述大分子物質(zhì)進(jìn)行靜脈輸注，則可發(fā)揮與CM類似的心肌保護(hù)作用。這一研究結(jié)果表明，MSCs-CM的心肌保護(hù)作用似乎不只是源于分子量通常為十幾個(gè)KDa的可溶性分子，MVs極有可能是MSCs發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的主要成分。MVs的發(fā)現(xiàn)和生物學(xué)作用的證實(shí)，豐富了MSCs組織修復(fù)作用旁分泌機(jī)制的內(nèi)涵，MSCs旁分泌作用不再局限于細(xì)胞因子和趨化因子這些可溶性蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞。

在腎臟病領(lǐng)域，Reis et al［28］研究發(fā)現(xiàn)，在慶大霉素誘導(dǎo)的急性腎損傷大鼠模型中，靜脈注射BMSCs，MSCs-CM或從CM中提純的MVs均能抑制大鼠血清尿素氮和肌酐的升高，抑制腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的壞死和凋亡并促進(jìn)細(xì)胞增殖，可減少促炎性細(xì)胞因子并增加抗炎性細(xì)胞因子的水平，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。然而，當(dāng)CM或MVs用RNA酶處理后，前述的腎臟保護(hù)作用顯著減弱。提示BMSCs的腎臟修復(fù)作用主要由MVs攜帶的RNAs所介導(dǎo)。

這些在心血管疾病和腎臟病領(lǐng)域的研究結(jié)果提示了MVs穿梭的RNAs可能是MSCs發(fā)揮組織修復(fù)作用的主要機(jī)制。這也為MVs應(yīng)用于損傷組織的修復(fù)提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2　MVs的生物治療潛力

目前，MVs移植仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。BMSCs來源的MVs可在體外刺激腎小管上皮細(xì)胞增殖，并抑制其凋亡［23，29］，在甘油誘導(dǎo)的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）小鼠急性腎損傷模型中，MVs治療可加速腎臟形態(tài)和功能的恢復(fù)［23］。在這個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，靜脈注射MVs可以取得與MSCs相似的治療效果，表明MVs可以介導(dǎo)，或者至少部分介導(dǎo)MSCs的組織修復(fù)功能。在順鉑誘導(dǎo)的致死性急性腎損傷模型中，單次注射MVs可改善SCID小鼠的生存率，而不能阻止慢性腎小管損傷；在損傷后不同時(shí)間多次注射MVs，不僅可進(jìn)一步提高SCID小鼠的生存率，而且可以完全避免慢性腎小管損傷［29］。將PKH26標(biāo)記的MVs經(jīng)靜脈注射到腎臟缺血再灌注損傷大鼠體內(nèi)，注射后2 h，在腎小球和腎小管腔中可檢測到MVs。在注射后6 h，部分腎小管上皮細(xì)胞中出現(xiàn)MVs。2天后該組大鼠血清肌酐、尿素氮水平和腎小管病變程度均顯著低于生理鹽水對(duì)照組［30］。

體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明，MVs可促進(jìn)細(xì)胞的增殖并抑制細(xì)胞凋亡，可修復(fù)受損的組織細(xì)胞?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，靜脈注射MVs可改善急性肝損傷、心肌缺血再灌注損傷和急性腎損傷。這些研究成果也顯示了MVs在生物治療方面的潛力。

MVs制劑在生物治療方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，并可能替代MSCs移植用于組織損傷的修復(fù)［19］。第一，來源于MSCs的MVs具有一定的穩(wěn)定性，可長時(shí)間保存。體外反復(fù)超速離心或在-20℃多次凍融并不影響其形態(tài)大小，但將MVs在4℃和37℃條件下保存數(shù)天，其體積會(huì)明顯縮?。?1］。將MVs在-20℃保存6個(gè)月并不影響其心肌保護(hù)作用和生物學(xué)活性［19］；第二，MVs體積小，易于穿過微血管到達(dá)靶器官，既能在較短時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)組織修復(fù)，又可減少因微循環(huán)阻塞所致的組織損傷。Gholamrezanezhad et al［32］用111In-oxine標(biāo)記MSCs后經(jīng)肘靜脈注入失代償期肝硬化患者體內(nèi)，示蹤結(jié)果顯示，干細(xì)胞首先積聚在肺組織，數(shù)小時(shí)后逐漸轉(zhuǎn)移至肝臟和脾臟，在數(shù)天后，肺組織和脾臟均有干細(xì)胞滯留。而將熒光標(biāo)記的MVs經(jīng)靜脈注射到腎臟缺血再灌注損傷大鼠體內(nèi)6 h即可在肝臟中檢測到MVs，肺毛細(xì)血管中僅有很少量的MVs沉積［30］。因此，MVs可能更適于肝衰竭患者的治療；第三，因?yàn)橛辛字さ陌唬琈Vs中含有的多種生物活性成分不易被體液中的酶類降解，從而保證了膜內(nèi)蛋白成分和核酸結(jié)構(gòu)的完整性和生物學(xué)功能不被破壞［27，33］；第四，MVs表面存在眾多的粘附分子和錨定受體，與目標(biāo)細(xì)胞上相應(yīng)的配體及胞外基質(zhì)有高度的親和性，可將有效的生物學(xué)成分快速轉(zhuǎn)運(yùn)至特異組織及微環(huán)境［15，19］。除此之外，相對(duì)于MSCs移植，MVs制劑還能避免定植細(xì)胞可能的不良分化［34］和腫瘤的發(fā)生［35］。

MVs具有良好的組織修復(fù)特性，同時(shí)可以減少或避免細(xì)胞移植的副作用和并發(fā)癥，為肝硬化和肝衰竭的治療提供了新的選擇。但其作為一種新的生物制劑應(yīng)用于臨床實(shí)踐還任重而道遠(yuǎn)。如何獲得足夠數(shù)量和高純度的MVs，MVs的最佳治療劑量，經(jīng)外周靜脈注射后能否定向歸巢，如何建立標(biāo)準(zhǔn)化的制備流程以獲取性質(zhì)穩(wěn)定的MVs，MSCs-MVs應(yīng)用于臨床所涉及的倫理以及生物安全性等問題仍需要科研和臨床工作者的共同努力。

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（收稿：2014-04-16）

（本文編輯：張駿飛）

第一作者：阮承蘭，女，27歲，醫(yī)學(xué)碩士，醫(yī)師。E-mail：ruanchenglan@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.028

*基金項(xiàng)目：解放軍第105醫(yī)院院管課題［2013YG11］

作者單位：230601合肥市 安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝病科（阮承蘭）；解放軍第105醫(yī)院感染病科（陳從新）

通訊作者：陳從新，E-mail：congxinc@aliyun.com

Application of mesenchymal stemcells and microvesicles in the treatment of patients with liver injuriesRuan Chenglan，ChenCongxin.DepartmentofInfectiousDiseases，105thHospital，AffiliatedtoAnhuiMedicalUniversity，Hefei 230031，China

【Abstract】Transplantation of mesenchymal stem cells（MSCs）is an promising way in the treatment ofcirrhosis and liver failure.The possible mechanisms of MSCs in repair of liver injury are as follows：differentiation to hepatocyte-like cells，paracrine and immunomodulatory effects，and signal transmission mediated by microvesicles（MVs）.Results from present studies suggest that RNA carried by MVs has emerged as an important mechanism by which the stem cells may repair injured cells and MVs transplantation may become a new choice for improving decompensated liver functions.This review will discuss the possible mechanisms of intrahepatic transplanted MSCs and the potential of MVs in the treatment of liver injuries.

【Key words】Liver injury；Mesenchymal stem cells；Microvesicles；Treatment