丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛臨床療效觀察

王變榮 時(shí)建銓 張長春 徐俊

丙戊酸鈉治療藥物過度使用性頭痛臨床療效觀察

王變榮 時(shí)建銓 張長春 徐俊

藥物過度使用性頭痛(medication-overuse headache, MOH)是由原發(fā)性頭痛發(fā)展而來,已成為繼偏頭痛和緊張型頭痛之后最高發(fā)的頭痛類型[1],嚴(yán)重影響人們的工作及生活。藥物過度使用是增加頭痛頻率的重要危險(xiǎn)因素,增加慢性頭痛發(fā)病率,治療較困難,給患者和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。撤藥是治療MOH的關(guān)鍵,是否需要加用預(yù)防性治療及其療效目前尚缺乏研究。本研究觀察撤除止痛藥并加用丙戊酸鈉緩釋片治療MOH的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年5月至2014年3月我院神經(jīng)科收治的MOH患者46例,其中男14例,女32例,男女比例為1∶2.3,年齡34～84歲,平均(62±13)歲;頭痛病史5～60年,平均(18.6±13.1)年;服用止痛藥病史2～50年,平均(10.1±11.2)年。原發(fā)病為偏頭痛29例,緊張型頭痛9例,混合性頭痛8例,常年服用布洛芬23例,散利通15例,去痛片4例,布洛芬+散利通3例,曲馬多1例。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,2組患者在性別、年齡、病程方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡>30歲; (2)病程時(shí)間>1年; (3)入組前6月內(nèi)未使用丙戊酸鈉; (4)MOH診斷符合頭痛疾病國際分類標(biāo)準(zhǔn)(第2版), 即ICHD-Ⅱ; 規(guī)律過度用藥:每月使用麥角胺、曲普坦、阿片類或復(fù)合鎮(zhèn)痛藥≥10 d;每月使用單一成分鎮(zhèn)痛藥≥15 d。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):(1) 合并癲沎、腦卒中、顱腦惡性腫瘤或有其他神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變及精神病史;(2)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能障礙;(3)妊娠期、哺乳期女性。

1.2 治療方法 與患者充分溝通及健康教育后簽訂知情同意書,2組患者均停用止痛藥(散利通、布洛芬、去痛片、曲馬多等),治療組共22例,患者口服丙戊酸鈉(商品名為德巴金)500 mg,1次/d,依據(jù)臨床效果調(diào)整用量，對(duì)照組共24例,口服全天麻4粒,3次/d,持續(xù)12周。

1.3 療效評(píng)價(jià) 在療程開始前做記錄, 并在用藥后第2周末、第4周末、第8周末、第12周末各隨訪1次, 記錄患者頭痛程度[采用視覺模擬評(píng)分法(VAS評(píng)分)評(píng)分〗、頭痛發(fā)作頻率(次/月)、丙戊酸鈉服用劑量、不良事件的發(fā)生情況,丙戊酸鈉治療組第4周末、第8周末、第12周末復(fù)查肝功能情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16. 0統(tǒng)計(jì)軟件, 計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差表示, 組間比較采用t檢驗(yàn),P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頭痛程度評(píng)分 治療組治療后2、4、8周及12周頭痛程度與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0. 05),治療12周后與治療前比較頭痛程度減輕68.7%。對(duì)照組治療后8周及治療后12周頭痛程度與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0. 05),12周后頭痛程度減少了24.3%。丙戊酸鈉治療組頭痛減輕程度明顯大于全天麻對(duì)照組,2組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。見表1。

2.2 2組頭痛頻率比較 入組時(shí)2組患者幾乎每天均有頭痛發(fā)作,頭痛發(fā)作具有規(guī)律性,發(fā)作時(shí)間相對(duì)固定,服止痛藥后可以緩解。治療組治療后2、4、8周及治療后12周的頭痛發(fā)作頻率明顯減少,與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0. 05),使用丙戊酸鈉治療12周后頭痛發(fā)作頻率減少了64.6%。對(duì)照組治療后12周頭痛發(fā)作頻率減少了37.1%。治療組頭痛發(fā)作頻率減少明顯多于對(duì)照組,2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。見表2。

2.3 丙戊酸鈉用量變化 不同患者對(duì)丙戊酸鈉的需求量不一致,治療從500 mg,1次/d起始,依據(jù)臨床頭痛緩解效果,6例患者在第4周時(shí)加量至500 mg,2次/d,1例患者在第4周加至500 mg,3次/d,治療第8周時(shí)3例患者丙戊酸鈉用量為500 mg,2次/d,19例為500 mg,1次/d,治療第12周時(shí)4例患者頭痛明顯緩解停用丙戊酸鈉,18例患者維持丙戊酸鈉500 mg,1次/d治療量。治療后2、4、8周及治療后12周的丙戊酸鈉用量分別為500 mg、(681.8±290.5) mg、(568.1±175.6) mg和(409.1± 197.4) mg, 經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療第4周丙戊酸鈉用量最大,第12周用量最小。其中5例患者在停藥2周內(nèi)頭痛發(fā)作偶爾需加用止痛藥物治療,5例患者2周內(nèi)共計(jì)使用止痛藥物23次,2周后所有患者停用止痛藥物。

表1 2組患者頭痛程度VAS評(píng)分分)

注:與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

表2 2組患者頭痛發(fā)作頻率比較次/月)

注:與治療前比較,*P<0.05;與對(duì)照組比較,△P<0.05

2.4 不良事件發(fā)生情況 應(yīng)用丙戊酸鈉緩釋片治療未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),不良事件總的發(fā)生率為40. 8%,均為輕度不良反應(yīng),3例(13.6%)患者出現(xiàn)嗜睡, 3例(13.6%)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng),2例(9.1%)患者出現(xiàn)頭昏、乏力,1例(4.5%)患者出現(xiàn)輕度體質(zhì)量增加(體質(zhì)量增加<10%)。對(duì)照組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),6例(25.0%)患者發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)。

2.5 丙戊酸鈉對(duì)肝功能的影響 丙戊酸鈉致肝功能損害的發(fā)生率極低,本組研究中丙戊酸鈉治療組未發(fā)現(xiàn)明顯肝功能損害。

3 討論

MOH是指頭痛每月發(fā)作≥15 d,規(guī)律過度使用1種或多種急性期或頭痛對(duì)癥藥物>3 月：使用麥角胺、曲坦類、阿片類或復(fù)合止痛藥,每月使用≥10 d;單一成分止痛藥，每月使用≥15 d[2-3]; 在藥物過度使用期間,頭痛癥狀加重或明顯惡化[4]。

MOH治療目標(biāo)是降低頭痛發(fā)作頻率和頭痛程度、盡量減少急性止痛藥物的使用。目前學(xué)者一致認(rèn)為治療MOH首先要進(jìn)行撤藥治療[5],終止過度服用止痛藥物。MOH患者停止過度使用的藥物后，可以使偏頭痛發(fā)作頻率降低51%,緊張型頭痛的發(fā)作頻率降低18%,混合性頭痛發(fā)作頻率降低33%[4]。預(yù)防治療的目的在于減少頭痛發(fā)作頻率從而減少止痛藥物的攝入。目前,尚缺乏大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)說明發(fā)作性頭痛的預(yù)防藥物對(duì)MOH患者也同樣有效。目前臨床常用發(fā)作性頭痛預(yù)防藥物包括鈣通道阻滯劑、三環(huán)類抗抑郁藥、β-受體阻滯劑和抗癲沎藥等。近年來抗癲沎藥在偏頭痛及各類頭痛預(yù)防及治療中療效得到認(rèn)可,非藥物性預(yù)防治療目前證據(jù)較少,也有研究證實(shí)綜合康復(fù)治療聯(lián)合藥物治療能更好的改善頭痛患者預(yù)后[6]。

丙戊酸鈉緩釋片是一種不含氮的廣譜抗癲沎藥物,其可阻斷神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活反應(yīng)。Srenen等[7]報(bào)道丙戊酸鈉對(duì)γ-氨基丁酸(GABA)降解酶有一定的抑制作用, 使突觸間隙GABA含量增高,GABA作用于下丘腦上視交叉核的中間神經(jīng)元,上視交叉核的突起伸入中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì), 這是疼痛調(diào)節(jié)的重要部位[8], 從而起到緩解頭痛及調(diào)節(jié)失調(diào)的生物鐘作用[9]。丙戊酸鈉與其他抗癲沎類藥物相比不良反應(yīng)相對(duì)較小,臨床應(yīng)用更廣泛。目前報(bào)道丙戊酸鈉常見不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、體質(zhì)量增加、脫發(fā)、惡心、嘔吐、肝中毒、胰腺炎、惡血質(zhì)、骨骼的無機(jī)物脫失、閉經(jīng),但發(fā)生率較低,程度通常不重[10-11]，較嚴(yán)重不良反應(yīng)包括不孕和致畸,所以禁用于孕婦[12]。治療組22例患者中9例出現(xiàn)不良反應(yīng),均為輕度不良反應(yīng),不影響藥物長期使用,患者依從性較好。

課題組采用丙戊酸鈉緩釋片治療臨床確診的MOH患者22例,治療3月后頭痛程度減輕了68.7%,頭痛發(fā)作頻率減少了64.6%,治療組患者頭痛改善程度及頭痛發(fā)作頻率減少程度均優(yōu)于全天麻對(duì)照組,且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),研究結(jié)果表明丙戊酸鈉是臨床上治療MOH安全有效的藥物。

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第十五屆全國老年醫(yī)學(xué)進(jìn)展學(xué)習(xí)班通知

第十五屆全國老年醫(yī)學(xué)進(jìn)展學(xué)習(xí)班定于2015年7月17日至19日在山東省泰安市召開，現(xiàn)將學(xué)習(xí)班的有關(guān)事宜通知如下。

一、會(huì)議報(bào)到時(shí)間：2015年7月17日

二、會(huì)議報(bào)到地點(diǎn)：山海大酒店。地址：山東省泰安市龍?zhí)堵?8號(hào)。酒店總機(jī)：0538-8781666。

三、會(huì)議收費(fèi)：會(huì)務(wù)費(fèi)、資料費(fèi)共600元。差旅住宿費(fèi)自理。酒店標(biāo)間住宿費(fèi)為每床220元/天。包間440元/天。

四、會(huì)議期間安排專家作老年病診治進(jìn)展專題講座，參加會(huì)議人員授予國家級(jí)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育Ⅰ類學(xué)分10分，項(xiàng)目編號(hào)：2015-16-00-497(國)。

五、請(qǐng)參加會(huì)議的代表填好會(huì)議回執(zhí)，于6月30日前務(wù)必寄到江蘇省南京市珞珈路30號(hào)《實(shí)用老年醫(yī)學(xué)》編輯部陳金鳳收(郵政編碼210024)，或發(fā)Email至sylnyx@126.com，主題注明會(huì)議投稿。聯(lián)系電話：025-86632917；傳真：025-86632917。

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)學(xué)研究所神經(jīng)科(王變榮，張長春，徐俊)；210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)科(時(shí)建銓)

徐俊，Email:wangbianrong@126.com

R 971.6

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.06.024

2014-07-31)