神經(jīng)血管單元與阿爾茨海默病的研究概況

廖婷，王金庫(kù)，邊文山，王曉源，費(fèi)洪新，周天，孟鑫雨，張英博，仲麗麗，周忠光

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱150040）

神經(jīng)血管單元與阿爾茨海默病的研究概況

廖婷，王金庫(kù)，邊文山，王曉源，費(fèi)洪新，周天，孟鑫雨，張英博，仲麗麗，周忠光

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱150040）

阿爾茨海默病(AD)是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，近年來(lái)關(guān)于AD的保護(hù)機(jī)制研究逐漸從單一的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)神經(jīng)和血管整體結(jié)構(gòu)的保護(hù)機(jī)制，因此提出關(guān)于神經(jīng)血管單元的整體結(jié)構(gòu)。目前治療AD的藥物靶點(diǎn)仍存在許多局限性，因此尋求新的治療AD的靶點(diǎn)更為重要。針對(duì)神經(jīng)血管單元和AD的關(guān)系進(jìn)行研究，希望有助于認(rèn)識(shí)神經(jīng)血管單元整體結(jié)構(gòu)與AD的密切關(guān)系。

神經(jīng)血管單元；阿爾茨海默??；β-淀粉樣蛋白

神經(jīng)血管單元(Neurovascular unit，NVU)是美國(guó)提出關(guān)于許多疾病作用靶點(diǎn)的目標(biāo)模型，NVU包括神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞(As)、小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)、血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）、周細(xì)胞、基膜和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。任何NVU結(jié)構(gòu)中的一個(gè)組成成分發(fā)生改變均可以引起NVU基本結(jié)構(gòu)的改變，這個(gè)靶點(diǎn)的目標(biāo)模型將血管和神經(jīng)元的相互作用視為一個(gè)整體進(jìn)行理論研究。眾所周知NVU的結(jié)構(gòu)中包含了血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)的結(jié)構(gòu)，BBB是由連續(xù)毛細(xì)EC、As的腳板構(gòu)成的膠質(zhì)膜、基膜構(gòu)成的。

NVU與AD的關(guān)系密切，以NVU為靶點(diǎn)的目標(biāo)模型為AD的研究提供了新的研究思路。在AD研究過(guò)程中，將神經(jīng)元和腦血管統(tǒng)一在一起研究，將神經(jīng)元和BBB統(tǒng)一在一起研究，觀察腦血管的血流量，BBB的物質(zhì)交換，腦組織微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，ECM對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)修復(fù)機(jī)制等。下面以NVU的基本結(jié)構(gòu)為主線分別闡述NVU在AD中的作用機(jī)制。

1　神經(jīng)元和AD的發(fā)生

神經(jīng)元是構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，又稱為神經(jīng)細(xì)胞，基本結(jié)構(gòu)包括細(xì)胞體、軸突和樹(shù)突3部分。神經(jīng)元細(xì)胞體包括細(xì)胞膜、細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞體分布在腦和脊髓的灰質(zhì)及神經(jīng)節(jié)內(nèi)，常見(jiàn)的形態(tài)為星形、錐體形、梨形和圓球形等。在神經(jīng)元細(xì)胞膜上有許多和細(xì)胞興奮有關(guān)的蛋白質(zhì)構(gòu)成的通道或者載體。神經(jīng)元的細(xì)胞核較大，圓形，位于細(xì)胞中央，染色質(zhì)少，核仁明顯。神經(jīng)元的樹(shù)突很多，樹(shù)突上有樹(shù)突棘，可以增加接觸面積。神經(jīng)元的主要功能是接受刺激、整合信息、傳導(dǎo)沖動(dòng)。

魏良浩等指出金匱腎氣丸對(duì)AD大鼠腦額葉皮質(zhì)神經(jīng)元的退化具有一定的防治作用。熊萍等指出電針加艾灸對(duì)AD模型大鼠海馬細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。龔鑫等指出電針增加大鼠Nestin陽(yáng)性神經(jīng)元的表達(dá)數(shù)目。盧旱云等指出腦栓通膠囊能降低MAO活性。周忠光等指出補(bǔ)氣活血方可通過(guò)降低COX-2、NF-κB表達(dá)來(lái)延緩神經(jīng)元的遲發(fā)性損傷。

2　As和AD的發(fā)生

As分布廣泛，體積較大，形狀星形，突起較多，突起較長(zhǎng)并且深入神經(jīng)元的細(xì)胞體周邊，對(duì)神經(jīng)元起到保護(hù)和絕緣功能，突起的末端可以伸出較大的腳板，這些腳板分布于毛細(xì)血管壁上并構(gòu)成BBB膠質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)。As的細(xì)胞核較大，圓形，染色較淺，核仁明顯。細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞器較少，有大量的絲狀結(jié)構(gòu)分布其中，稱為膠質(zhì)絲，主要成分是膠原纖維酸性蛋白(GFAP)，As不同于神經(jīng)元的一個(gè)主要地方是細(xì)胞質(zhì)中沒(méi)有尼氏體，對(duì)蛋白質(zhì)合成和翻譯功能欠缺。

在As的腳板和EC之間還有一層膜狀結(jié)構(gòu)的基膜，參與構(gòu)成BBB。As之間還有許多縫隙連接，這些連接方式可以傳遞信息，加強(qiáng)細(xì)胞之間的連接。As是神經(jīng)系統(tǒng)中數(shù)量最多、具有重要功能的一類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。As受到損傷，BBB會(huì)受到損傷，腦組織會(huì)受到異常離子和毒素的影響，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良的傷害，同時(shí)As對(duì)神經(jīng)元的損傷還可以起到修復(fù)、再生等重要的功能，還可以對(duì)神經(jīng)元的學(xué)習(xí)記憶起到輔助的作用，增強(qiáng)人的認(rèn)知能力，這些功能也提示As與AD發(fā)生密切相關(guān)。

3　MG和AD的發(fā)生

MG數(shù)量較少，體積較小，在腦內(nèi)各部分均有分布，起源于血液循環(huán)中的單核細(xì)胞，單核細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后再轉(zhuǎn)化MG。MG橢圓形，有突起，突起表面有更小的棘突。細(xì)胞核細(xì)長(zhǎng)，扁平形，染色較深。細(xì)胞質(zhì)中有許多細(xì)胞器，溶酶體較多，這與細(xì)胞的吞噬功能有關(guān)。MG在功能上與巨噬細(xì)胞接近，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，可以對(duì)異物、斑塊及感染性物質(zhì)進(jìn)行清除，在炎癥的刺激下MG形態(tài)發(fā)生改變，功能活躍，MG被激活成巨噬細(xì)胞，吞噬碎片和退化變性的髓鞘。激活的MG在神經(jīng)退化類疾病的發(fā)病機(jī)理中起到十分重要的作用，尤其在AD的發(fā)生機(jī)制中起到很重要的作用。

溫惠娟等指出溫脾通絡(luò)開(kāi)竅方對(duì)MG內(nèi)IL-1β、IL-6及TNF-α的分泌有抑制作用。賈博宇等指出通天草提取物維持神經(jīng)元數(shù)量，MG的增生減少。楊揚(yáng)等指出MG被Aβ激活成反應(yīng)性細(xì)胞，進(jìn)而吞噬清除SP保護(hù)神經(jīng)元。黃其龍等指出BBB的破壞可引起局部MG活化，刺激MG釋放細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α等。周忠光等指出補(bǔ)陽(yáng)還五湯及拆方能調(diào)節(jié)AD模型大鼠血液和腦組織IL-1β、IL-6和TNF-α水平。

4　EC和AD的發(fā)生

EC是一薄層連續(xù)EC，是一種特別的上皮組織，又稱為內(nèi)皮。EC形狀扁平，可以由1～2個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞圍成毛細(xì)血管。血管內(nèi)皮細(xì)胞之間有緊密連接，對(duì)物質(zhì)的通過(guò)起到阻擋作用，延遲物質(zhì)的通過(guò)量。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)部有少量進(jìn)行物質(zhì)交換的吞飲小泡。EC具有不對(duì)稱定位酶、內(nèi)吞、離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和主動(dòng)外排等轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，是NVU的重要組成部分，也是BBB的組成部分，對(duì)細(xì)菌、病毒、異物及其他的大分子物質(zhì)起到限制作用，物質(zhì)不能自由通過(guò)，但是這種限制作用不是絕對(duì)的，機(jī)體腦組織需要一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來(lái)維持腦組織的基本代謝。EC對(duì)腦組織神經(jīng)元、突觸和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

5　基膜和AD的發(fā)生

基膜是一種復(fù)雜的多種蛋白質(zhì)組成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，是由3層立體結(jié)構(gòu)形成的薄膜，組成蛋白包括Ⅳ型膠原蛋白、層黏連蛋白、纖維黏連蛋白和糖蛋白等，Ⅳ型膠原則參與基膜的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)主體。基膜位于細(xì)胞外側(cè)，分布于肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的表面、上皮細(xì)胞與結(jié)締組織之間、EC的下表面、施旺細(xì)胞的表面和二胚層胚盤(pán)2個(gè)胚層之間。研究表明，基膜對(duì)組織起到支持、滲透、調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)分子形成等作用。基膜參與濾過(guò)屏障的基本結(jié)構(gòu)，起到過(guò)濾的作用，在表皮下方的基膜不僅對(duì)機(jī)體具有防御作用，也是阻止結(jié)締組織細(xì)胞進(jìn)入表皮的一種重要結(jié)構(gòu)。在腦組織中基膜參與NVU的基本結(jié)構(gòu)，也參與BBB的基本結(jié)構(gòu)，對(duì)機(jī)體的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)起到重要的限制作用。改造基膜和血管周圍的結(jié)構(gòu)，建立一個(gè)臨時(shí)的屏障，以限制外滲大分子和潛在的神經(jīng)毒性物質(zhì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，有重要的臨床意義。

6　ECM和AD的發(fā)生

ECM是成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及某些上皮細(xì)胞合成后分布于細(xì)胞表面或細(xì)胞之間的無(wú)定形膠狀物質(zhì)，主要是多糖、蛋白質(zhì)和組織液，其中膠原蛋白是ECM中豐富的蛋白質(zhì)，分布十分廣泛，種類多，形態(tài)多樣。ECM構(gòu)成復(fù)雜的篩孔狀網(wǎng)架結(jié)構(gòu)，不同的組織ECM的分布是不一樣的，上皮組織中的ECM含量較少，而結(jié)締組織中ECM含量較高，角膜ECM為很薄的透明結(jié)構(gòu)，肌腱基膜比較堅(jiān)韌。

關(guān)于AD的治療研究應(yīng)該著眼于NVU的整體水平，以及將RAGE/LRP1受體系統(tǒng)看作是治療的靶點(diǎn)來(lái)進(jìn)行研究，應(yīng)該致力于腦組織Aβ的產(chǎn)生、清除及對(duì)神經(jīng)血管單元的修復(fù)開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究。

［1］Lor J，Gupta P，Guo S，et al.Cell-cell signaling in the neurovascular unit［J］.Neurochem Res，2007，32(12)：2032-2045.

［2］周忠光，韓玉生，姜波，等.補(bǔ)氣活血方對(duì)多因素?fù)p傷AD大鼠海馬區(qū)β-APP及相關(guān)基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)藥科技，2008，15(2)：97-98.

［3］周忠光，韓玉生，姜波，等.補(bǔ)陽(yáng)還五湯及拆方對(duì)Aβ1-40所致AD大鼠血清與海馬組織Aβ和細(xì)胞因子含量的影響［J］.山西醫(yī)藥雜志，2008，37(2)：129-131.

［1］Lor J，Gupta P，Guo S，et al.Cell-cell signaling in the neurovascular unit［J］.

Study of Nerve Cell and Alzheimer's Disease

LIAO Ting,WANG Jin-ku,BIAN Wen-shan,WANG Xiao-yuan,FEI Hong-xin,ZHOU Tian,MENG Xin-yu,ZHANG Ying-bo,ZHONG Li-li,ZHOU Zhong-guang
(Heilongjiang University Of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)

Blzheimer's disease(AD)is a serious disease which is harmful to human health.In recent years,the protection mechanism of AD has gradually changed from a single neural protection to the protection of the whole structure of the nerve and blood vessels.At present,there are still many limitations in the treatment of AD,so it is more important to find a new target for the treatment of AD.In the research of the relationship between the nerve and blood vessel cells and AD,the relationship between the whole structure of the nerve and the AD and the whole structure of the nerve and blood vessels is the hope.

Nerve cell;Alzheimer disease;Amyloid β-protein

R285

A

1674-8646（2015）12-0012-03

2015-07-28

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373777)；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81173599)；2013年度高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金資助課題（博導(dǎo)類20132327110010）；黑龍江省博士后資助課題項(xiàng)目（LBH-Z14196）

周忠光（1957-），男，黑龍江哈爾濱人，教授，博導(dǎo)，博士，黑龍江省中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)學(xué)科帶頭人，主要從事癡呆、腫瘤和痛風(fēng)研究。