BRCA相關(guān)卵巢癌的研究現(xiàn)狀

劉梁 劉廣芝

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院 河南鄭州 450000)

上皮性卵巢癌在婦女常見腫瘤中占第5位，也是死亡率位居第2位的婦科惡性腫瘤。雖然采用了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和持續(xù)性化療，但因大多數(shù)卵巢癌患者就診時已屆晚期，5年生存率不足50%。盡管大多數(shù)卵巢癌散發(fā)，但許多研究表明，部分卵巢癌病例呈家族傳遞現(xiàn)象，人乳腺癌(breast cancer，BRCA)基因突變被證實是一種重要的預(yù)后因素。此外，BRCA基因突變無癥狀攜帶者的篩查為卵巢癌的預(yù)防提供了前所未有的機遇。本文綜述了以下幾個方面的最新進(jìn)展:BRCA相關(guān)卵巢癌誘因方面流行病學(xué)和分子生物學(xué)特點;BRCA基因突變攜帶者患卵巢癌的病理和臨床特征;處理無癥狀攜帶者的方法。

1 BRCA1和BRCA2基因

1.1 功能和結(jié)構(gòu) BRCA1和BRCA2是分布在兩條不同染色體上獨立的基因(分別為17q21和13q12.3)。它們有單獨的DNA序列，但任何1個BRCA基因破壞會引起相似的病理生理變化［1］和癌癥疾病譜。

BRCA1和BRCA2是抑癌基因，它們通過維持基因穩(wěn)定性從而控制細(xì)胞生長［2］。BRCA1和BRCA2蛋白主要通過同源重組(homologous recombination，HR)通路來參與修復(fù)DNA雙鏈斷裂(DNA double－strand breaks，DSBs)［3－4］。DSBs主要通過兩種途徑修復(fù):非同源末端連接(nonhomologous end－joining，NHEJ)和HR［4］。NHEJ通常導(dǎo)致斷裂部位DNA序列的變化。在DNA雙鏈斷裂過程中，通過HR作用和健康的同源配對染色體在相同的基因位點進(jìn)行交換，從而修復(fù)受損的基因［5］。BRCA1和BRCA2對HR引起的DSBs修復(fù)至為關(guān)鍵。BRCA1或BRCA2基因功能的缺失會導(dǎo)致染色體高度不穩(wěn)定，例如，染色體斷裂，嚴(yán)重的非整倍體，中心體異常。這可能因為它激活了DSBs損傷修復(fù)替代途徑，如NHEJ途徑，從而導(dǎo)致突變事件累積。介導(dǎo)DSBs的DNA損傷藥物會引起自發(fā)遺傳突變，特別是DNA交聯(lián)劑絲裂霉素或鉑類化合物。這也解釋了攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的卵巢癌患者比散發(fā)卵巢癌患者對鉑類化療有更好的效果。

1.2 基因檢測 現(xiàn)有檢測BRCA 1/2突變的方法有免疫組化法、聚合酶鏈反應(yīng)－限制性片段長度多態(tài)性(PCR－RFLP)等，雖然操作簡單易行，但存在一些技術(shù)上的局限性;對突變最直接的遺傳學(xué)檢測就是對DNA片段進(jìn)行直接測序，但這種方法過于昂貴，而且極為耗費勞動力。因此很多實驗室在進(jìn)行BRCA1和BRCA2基因的流行病學(xué)研究時，都選擇了一些快捷而便宜的篩選方法，包括SSCP(DNA單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析)、CSGE(構(gòu)象敏感凝膠電泳)、TDGS(二維基因掃描技術(shù))和DHPLC(變性DNA高效液相層析技術(shù))。有研究使用以上4種不同的方法去比較兩類與乳腺和卵巢腫瘤發(fā)生強相關(guān)性的長片段基因:BRCA1和BRCA2，來確定哪一種方法能夠最有效地發(fā)現(xiàn)存在于基因上的突變［6］。他們希望發(fā)現(xiàn)用以上4種突變檢測技術(shù)，能夠為遺傳流行病學(xué)建立一個客觀的檢測依據(jù)。采用TDGS法的實驗室只正確地鑒定了91%的突變。采用SSCP和CSGE法的實驗室則分別正確鑒定了72%和76%的突變，它們的堿基替換鑒定率更低，分別為65%和60%。SSCP和CSGE法有超過20%的突變根本就沒有鑒別出來。目前，我國所進(jìn)行的BRCA1/2基因突變的研究多采用SSCP的方法，這種檢測失誤造成人們以前對BRCA1/2基因的突變實際是低估了。

2 BRCA相關(guān)卵巢癌的臨床－病理特征

2.1 流行病學(xué) 有乳腺癌或卵巢癌家族史的卵巢癌患者攜帶BRCA1或BRCA2基因突變的概率更高。根據(jù)不同入組標(biāo)準(zhǔn)和種族統(tǒng)計得出，在有乳腺癌或卵巢癌的家族中基因突變的概率從9%～46%。調(diào)查至少2例上皮性卵巢癌的家族發(fā)現(xiàn)，43%的婦女?dāng)y帶有BRCA基因突變(36%BRCA1和7%BRCA2基因突變)。

除此之外，人們越來越關(guān)注BRCA基因突變對卵巢癌發(fā)病的影響。早期以人群為基礎(chǔ)的研究報道，卵巢癌患者中BRCA1基因突變率為1.9%～7.2%。

在最近一項澳大利亞的隊列研究中，納入了1 001名卵巢癌患者，其中141(14.1%)名患者發(fā)現(xiàn)攜帶致病性的BRCA1(88名患者)或BRCA2(53名患者)基因突變，若僅研究漿液型卵巢癌患者，突變率為16.6%，若僅研究高級別漿液型卵巢癌，突變率上升至17.1%。有44%的突變攜帶者未報道有任何乳腺癌或卵巢癌家族史［7］。

2.2 病理學(xué) 資料顯示，絕大多數(shù)與BRCA突變有關(guān)的卵巢癌是高級別和晚期漿液性癌［8］。然而大多數(shù)研究不包括一個完整病理分析，而僅依靠病理報告。包含一項系統(tǒng)的組織病理學(xué)分析確立并強調(diào)了在BRCA1相關(guān)腫瘤中高級別漿液性腫瘤的發(fā)病率更高，達(dá)67%～100%。子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌發(fā)病率和普通人群相似。雖然也觀察了其他類型腫瘤，可非常罕見，在所有腫瘤中僅占＜10%。

交界性卵巢癌患者的BRCA1基因攜帶者很少，這進(jìn)一步證明了BRCA1基因突變在這類腫瘤的發(fā)展過程中不起作用。輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌也是BRCA基因相關(guān)疾病的一部分。

BRCA1/2修飾研究者團隊(CIMBA)為了進(jìn)一步獲取BRCA基因攜帶者的卵巢癌病理相關(guān)信息，進(jìn)行了一項大范圍的協(xié)作組研究，它包含了來自超過20個國家的37個研究［9］。腫瘤病理信息主要通過醫(yī)療記錄和病理報告收集。CIMBA結(jié)果證實，在BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者中，超過70%的卵巢癌患者是3級漿液型卵巢癌。

此外，根據(jù)低級別和高級別漿液性腫瘤不同發(fā)病機制和臨床病理學(xué)的最新研究，大多數(shù)BRCA基因相關(guān)遺傳性卵巢癌是高級別漿液性腫瘤。低級別漿液性腫瘤和非浸潤微乳頭漿液性腫瘤和BRCA基因突變關(guān)系很?。?0］。

2.3 分子機制 據(jù)稱在BRCA1基因突變陽性的OC患者中BRCA1區(qū)域或者附近區(qū)域有高頻率的雜合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)。此外，BRCA的LOH和TP53突變被視為基因突變患者中高級別漿液型腫瘤的早期事件;因此，早期腫瘤和卵巢上皮內(nèi)含物中會檢測TP53和BRCA基因的突變和/或雜合性缺失情況。最近，更值得注意的是，輸卵管病變具有高級別漿液性癌的細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)。這些病變大部分在輸卵管傘端。由于傘端距離卵巢表面較近，人們認(rèn)為卵巢漿液性癌起源于輸卵管而播散至卵巢。這一觀點有以下幾點論據(jù):BRCA基因突變患者預(yù)防性卵巢切除術(shù)后，病理檢查發(fā)現(xiàn)樣本中輸卵管傘端的低分化漿液性腺癌的小病灶;同時，在BRCA1和BRCA2基因突變家族婦女的研究發(fā)現(xiàn)其輸卵管黏膜展示p53基因的高表達(dá)，類似于上皮性卵巢癌的表現(xiàn);基因組學(xué)研究也證實輸卵管漿液性癌與卵巢漿液性癌非常相似，如共同表達(dá)p53、p16、FAS、Rsf－1和cyclinE1。

2.4 治療 BRCA基因相關(guān)卵巢癌比散發(fā)型預(yù)后好，越來越多證據(jù)顯示BRCA基因突變攜帶者對鉑類和其他DNA損傷藥物有高度易感性。鉑類干擾DNA交聯(lián)，形成DNA雙鏈斷裂，BRCA患者由于HR缺陷不能修復(fù)。研究結(jié)果表明相比散發(fā)性O(shè)C，用鉑類治療能改善卵巢癌患者長期生存質(zhì)量［11］。BRCA基因突變的晚期OC患者接受腹腔順鉑化療，預(yù)后更佳［12］。應(yīng)用聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素會得出類似的結(jié)果［13－15］。

近年，PARP抑制劑已成為治療BRCA相關(guān)卵巢癌一種有前景的藥物。PARP是一類能從NAD+產(chǎn)生聚核糖長支鏈的蛋白質(zhì)。它們參與包括調(diào)控轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制、DNA損傷修復(fù)在內(nèi)的許多細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路［4，16］。在已知的PARP蛋白中，PARP－1和PARP－2主要參與DNA的穩(wěn)定性［17］。PARP－1是一種高度保守的核酶，它的主要功能是通過BER途徑協(xié)助單鏈斷裂的修復(fù)(SSB)從而維持基因組的完整性。抑制PARP會產(chǎn)生DNA損傷，是由于缺乏SSB損傷有效的修復(fù)機制從而導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂或復(fù)制叉崩潰。這種損傷需要功能性BRCA1和BRCA2的DNA修復(fù)功能［3］。在BRCA1或BRCA2缺陷的基礎(chǔ)上，HR損傷，因此PARP抑制會導(dǎo)致復(fù)制產(chǎn)生，相關(guān)DNA損傷不能有效修復(fù)，降低了染色體穩(wěn)定性，阻滯細(xì)胞周期，和/或細(xì)胞死亡。研究結(jié)果顯示缺乏野生型BRCA1或BRCA2基因的細(xì)胞系形成的腫瘤對PARP抑制劑的敏感性是雜合突變或野生型細(xì)胞的1 000倍［17］。野生型和BRCA1或BRCA2基因雜合細(xì)胞能夠修復(fù)DNA雙鏈斷裂以維持細(xì)胞活性。BRCA相關(guān)腫瘤患者腫瘤細(xì)胞中常缺乏野生型BRCA1或BRCA2基因，但正常細(xì)胞保留單一的野生型基因序列。因此，PARP抑制劑高選擇性殺死缺乏功能性BRCA1或BRCA2的細(xì)胞，對正常細(xì)胞的毒性?。?］。

口服PARP抑制劑奧拉帕尼在I期臨床試驗中顯示出了良好的耐藥性。Ⅱ期研究招募了攜帶有BRCA1/2基因突變的復(fù)發(fā)型OC患者證明了單藥應(yīng)用奧拉帕尼的有效性，平均作用時間是9.5個月，若按劑量200 mg/次，2次/d，臨床有效率達(dá)到66%［18］。在ASCO 2013年會上Ledermann等［19］展示了一項研究結(jié)果，從一個既往的隨機臨床Ⅱ期試驗中抽取鉑敏感性復(fù)發(fā)型卵巢癌患者按計劃進(jìn)行亞分組，用奧拉帕尼維持治療。分析結(jié)果顯示奧拉帕尼維持治療對BRCA基因突變攜帶者臨床療效最佳。除了奧拉帕尼，其他正在研發(fā)較有前景的PARP抑制劑有Niraparib，veliparib和rucaparib。實驗數(shù)據(jù)顯示PARP抑制劑和化療有一定的協(xié)同作用，然而，最新一項隨機對照試驗研究了奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇和卡鉑的綜合治療，療效并未發(fā)生實質(zhì)性的改變［20］。對攜帶BRCA基因突變OC患者，克服PARP抑制劑的耐藥性將是一重大挑戰(zhàn)，通過生物標(biāo)志物而不是BRCA基因來篩查同源重組缺陷將會使靶向治療的價值更高。

3 BRCA基因相關(guān)卵巢癌的預(yù)防

3.1 BRCA基因突變攜帶者的篩查和腫瘤風(fēng)險評估 發(fā)現(xiàn)乳腺癌或卵巢癌患者攜帶基因突變后，可篩查家族中無癥狀基因突變攜帶者。應(yīng)在一個綜合性的基因咨詢過程中進(jìn)行這種預(yù)測性的基因檢測，旨在進(jìn)行更有效的檢測，避免一定風(fēng)險。

BRCA基因攜帶者有發(fā)生乳腺癌和卵巢癌的高風(fēng)險，研究證實BRCA1基因攜帶者比BRCA2基因攜帶者風(fēng)險更高，而且，乳腺癌的風(fēng)險比卵巢癌要高。通過不同研究評估腫瘤風(fēng)險的途徑有很多，有2個大型Meta分析，分析了31個已發(fā)表的研究結(jié)果，顯示到70歲，BRCA1基因突變攜帶者發(fā)生卵巢癌的概率為49%，BRCA2則為18%［21］。BRCA1基因突變攜帶者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險是55%～65%，BRCA2則為45%～47%。然而，在已發(fā)表研究中BRCA基因突變的外顯率可能被過度評估，因為確診大多數(shù)攜帶者依據(jù)家族中腫瘤的聚集，這會導(dǎo)致額外的風(fēng)險因素影響外顯率。

3.2 BRCA基因突變攜帶者的處理 降低BRCA基因突變攜帶者發(fā)生卵巢癌或輸卵管癌風(fēng)險的方法包括監(jiān)控、化學(xué)預(yù)防和手術(shù)［22］。雖然根據(jù)專家共識(低水平證據(jù))，美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南提供了目前可行性最高的綜合性指南［22］。但篩查和預(yù)防指南通常是基于非隨機試驗和觀察性研究［23］。

3.2.1 卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的監(jiān)測 推薦的監(jiān)測手段包括從30歲開始每6個月行盆腔檢查、經(jīng)陰道彩超和CA125或是親屬中診斷出卵巢癌的最小年齡提前5～10 a［22－23］。人們對卵巢癌從原發(fā)病灶向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的機制或時機仍然所知甚少。相比乳腺癌，卵巢癌仍沒有有效的早期診斷方法，這些監(jiān)測方法被證實不能降低卵巢癌致死率［23］。

3.2.2 預(yù)防性切除術(shù)(risk－reducing surgery，RRS) 由于監(jiān)測卵巢癌，輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌被證實無效，對年齡＞40歲、無生育要求的BRCA陽性婦女推薦進(jìn)行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)［22］。

對BRCA患者進(jìn)行輸卵管卵巢切除術(shù)應(yīng)充分考慮特定問題和手術(shù)細(xì)節(jié)。術(shù)前要進(jìn)行詳細(xì)咨詢并獲得知情同意［24］。若在自然絕經(jīng)后進(jìn)行手術(shù)，能使卵巢癌和輸卵管癌發(fā)生率減少75%～96%，乳腺癌約50%［25］。預(yù)防性切除術(shù)并沒有降低原發(fā)性腹膜癌的風(fēng)險，術(shù)后發(fā)生率減少了2%～4%［26］。

對于BRCA基因攜帶者多采用雙側(cè)輸卵管和卵巢切除術(shù)(bilateral salpingo－oophorectomy，BSO)。術(shù)后平均隨訪24.2個月，患乳腺癌或婦科惡性腫瘤如卵巢癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的風(fēng)險比為0.25(95%CI:0.08～0.74)［27］。一個包含10項研究的meta分析顯示術(shù)后發(fā)生卵巢癌和輸卵管癌的風(fēng)險比為0.21(95%CI:0.12～0.39)，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險比為0.49(95%CI:0.37～0.65)［28－29］。表明BSO術(shù)后進(jìn)展為上述癌癥的風(fēng)險降低。RRS和常規(guī)檢查相比還有其他優(yōu)點，如并發(fā)癥發(fā)生率低、效用比高［30］。但是雌激素缺乏癥狀嚴(yán)重，術(shù)后仍有發(fā)展為腫瘤的可能［31］。有關(guān)是否需要合并子宮切除術(shù)，術(shù)后隨訪內(nèi)容等課題仍需進(jìn)一步探討。

4 結(jié)語

文獻(xiàn)資料表明BRCA1/2基因突變攜帶者發(fā)生的卵巢癌有獨特的分子學(xué)、病理學(xué)和臨床特征。由于新發(fā)卵巢癌患者中攜帶BRCA基因突變的比例不容忽視，日后BRCA1/2基因檢測有望成為輔助卵巢癌處理的新方法。

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