S－1聯(lián)合奧沙利鉑新輔助化療用于局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的有效性和安全性研究

袁翔 袁維堂 楊曉艷 葉志強(qiáng)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南鄭州 450052)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)為全球性腫瘤，其新發(fā)病率正逐漸上升。近年來(lái)，隨著我國(guó)生活水平的提高及人口老齡化的加快，CRC的發(fā)病率正呈逐年增加趨勢(shì)［1］。目前，對(duì)于CRC的治療仍是以手術(shù)切除為主，化療為輔的綜合性治療。但由于CRC癥狀時(shí)常不太明顯，許多發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)晚期或不能直接手術(shù)切除。新輔助化療是在術(shù)前給予全身化療，達(dá)到縮小腫瘤，降低腫瘤分期，最終達(dá)到可切除的程度。S－1作為一種新型的5－Fu的增效減毒口服抗腫瘤制劑，已廣泛應(yīng)用治療胃癌等疾病的治療中，在日本，S－1已批準(zhǔn)應(yīng)用于結(jié)直腸癌的治療［5－8］。在我國(guó)，此類研究尚較少。因此，本研究著重研究S－1在新輔助化療治療結(jié)直腸癌有效性及安全性。

1 資料和方法

1．1 一般資料 選擇2013年1月至2015年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸外科接受新輔助化療的局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的患者61例。將其根據(jù)隨機(jī)雙盲對(duì)照原則分成 A(30例)、B(31例)兩組。入組標(biāo)準(zhǔn):①有明確組織病理診斷為結(jié)直腸癌，TNM分期為ⅡB～ⅢB期;②MRI、CT等檢查證實(shí)未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，CT、電子纖維腸鏡提示局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌，無(wú)法行R0切除;③之前均未接受過(guò)放化療治療及手術(shù)治療;④除結(jié)直腸癌外未發(fā)現(xiàn)其他組織器官腫瘤;⑤無(wú)嚴(yán)重心腦血管、呼吸等系統(tǒng)病變，KPS評(píng)分＞70分;⑥血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)等檢驗(yàn)結(jié)果基本正常;⑦均同意簽署自愿參加該研究知情同意書(shū)。本研究已通過(guò)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理論證委員會(huì)許可同意。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

1．2 研究方法 A組30例患者行SOX方案化療，B組31例患者行FOLFOX6方案化療。用藥方案:A組:靜脈滴注奧沙利鉑(130 mg/m2)d1，口服 S－1［80 mg/(m2·d)］d1～d14，d14～d21停藥，3 周為 1 個(gè)周期，總療程為3個(gè)周期;B組:OXA(85 mg/m2)d1，CF(200 mg/m2)d1～ d2，5 － Fu(400 mg/m2)d1，5 － Fu(2 400 mg/m2)持續(xù)46 h，2周為1個(gè)周期，總療程為3個(gè)周期。3個(gè)周期化療結(jié)束后，所有患者均行CT、血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物檢查。后根據(jù)相關(guān)復(fù)查結(jié)果評(píng)估手術(shù)指征及手術(shù)評(píng)價(jià)。

表1 兩組一般資料比較

1．3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1．3．1 藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NIC)制定的國(guó)際通用化療不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE v4.0分為1～4級(jí)［2］，1級(jí)為無(wú)明顯癥狀或較輕，不需要干預(yù);2級(jí)為有癥狀，需要臨床干預(yù)，但不影響日?；顒?dòng);3級(jí)為癥狀較重，需要住院等積極干預(yù)治療，危害健康;4級(jí)為嚴(yán)重危害健康，威脅生命。

1．3．2 術(shù)前化療效果評(píng)價(jià) 按國(guó)際通用的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)2009年修訂版標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1進(jìn)行評(píng)價(jià)［2］，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無(wú)明顯變化(NC)、進(jìn)展(PD)，CR與PR為治療有效。

1．3．3 手術(shù)評(píng)價(jià) 新輔助化療3個(gè)周期后行手術(shù)治療，分為R0切除，R1切除，不可切除，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1．3．4 術(shù)后并發(fā)癥評(píng)價(jià) A、B兩組術(shù)后并發(fā)癥按結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥Clavien分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)［1］。1級(jí)為無(wú)需任何藥物治療干預(yù)，如術(shù)后疼痛、較輕的切口感染等;2級(jí)為需要藥物進(jìn)行干預(yù)，如較重的切口感染、腸梗阻、較輕的吻合口漏等;3級(jí)為需要進(jìn)一步治療或有創(chuàng)治療干預(yù)，如需要手術(shù)的吻合口漏、嚴(yán)重的腸梗阻等;4級(jí)為危及生命，需要進(jìn)行ICU監(jiān)護(hù);5級(jí)為死亡。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，定性資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 藥物不良反應(yīng) A組均為低級(jí)不良反應(yīng)(1、2級(jí))，而B(niǎo)組則出現(xiàn)較多的嚴(yán)重不良反應(yīng)(3、4、5級(jí))，其中B組有4例患者因白細(xì)胞較低中斷化療1次，A組則無(wú)。兩組患者藥物不良反應(yīng)比較，A組優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.876，P=0.015)。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較［n(%)］

2．2 術(shù)前化療效果及R0切除率 兩組患者術(shù)前化療效果及R0切除率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)前化療效果比較(n，%)

2．3 術(shù)后并發(fā)癥 A、B兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.761，P=0.184)。見(jiàn)表4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較［n(%)］

3 討論

目前，隨著人們生活水平的提高及人口老齡化的加劇，CRC已逐漸成為最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。檢查、檢驗(yàn)技術(shù)的提高仍未減低CRC的分期。據(jù)統(tǒng)計(jì)，現(xiàn)經(jīng)確診的CRC大多數(shù)已是進(jìn)展期。因此，“以手術(shù)為主，化療相結(jié)合”的綜合性治療方案仍是當(dāng)前CRC治療標(biāo)準(zhǔn)方案。但由于許多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期，體內(nèi)可能有微小轉(zhuǎn)移灶，直接手術(shù)切除，術(shù)后可能會(huì)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，效果較差。以此，術(shù)前新輔助化療，殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，降低腫瘤分期，達(dá)到可R0切除的方案已逐漸應(yīng)用在臨床。特別是“新輔助化療+手術(shù)治療+術(shù)后化療”方案，是治療局部進(jìn)展期CRC的方向，正越來(lái)越受到人們的關(guān)注［3－6］。

目前，國(guó)內(nèi)CRC新輔助化療的一線治療方案以FOLFOX6為主，但由于注射的氟尿嘧啶用藥時(shí)間長(zhǎng)，毒副作用較大，不良反應(yīng)較重，許多患者不能耐受，有些患者甚至終止化療，這對(duì)疾病的本身及患者心理都產(chǎn)生了很大的負(fù)面影響。S－1作為一種口服高效減毒的5－Fu類抗腫瘤藥物，在用藥的效果及安全性上已得到了肯定，而且與注射的氟尿嘧啶相比，毒副作用大大降低，用藥方便，已逐漸受到關(guān)注。在日本，S－1已作為治療胃癌、結(jié)直腸癌的一線治療用藥［7－9］。本研究通過(guò)對(duì)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肛腸外科接受新輔助化療的局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的61例患者分別進(jìn)行SOX方案與FOLFOX6方案比較，找尋SOX方案與當(dāng)前國(guó)內(nèi)一線結(jié)直腸化療方案在療效及安全性方面的差異，評(píng)估SOX方案是否可作為CRC新輔助化療的一線方案。

本研究結(jié)果表明，A組均為低級(jí)不良反應(yīng)(1、2級(jí))，而B(niǎo)組則出現(xiàn)較多的嚴(yán)重不良反應(yīng)(3、4、5級(jí))，其中B組有4例患者因白細(xì)胞較低中斷化療1次，A組則無(wú)。兩組患者藥物不良反應(yīng)比較，A組優(yōu)于B組，表明S－1聯(lián)合奧沙利鉑方案的化療毒性反應(yīng)明顯低于FOLFOX6方案，患者耐受性良好。在術(shù)前化療效果評(píng)估方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明S－1聯(lián)合奧沙利鉑方案行術(shù)前新輔助化療與FOLFOX6方案療效相當(dāng)，而S－1聯(lián)合奧沙利鉑方案每次化療住院時(shí)間短，主要為口服用藥，較FOLFOX6方案更為方便，患者易于接受。在R0切除率及術(shù)后并發(fā)癥方面，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明S－1聯(lián)合奧沙利鉑方案術(shù)前新輔助化療不降低術(shù)后R0切除率，可達(dá)到與FOLFOX6方案相同的術(shù)前化療效果，且不增加術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)，安全系數(shù)與FOLFOX6方案相當(dāng)。

綜上所述，S－1聯(lián)合奧沙利鉑方案作為術(shù)前新輔助化療方案治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌療效肯定，毒副作用較小，患者耐受性良好，而且用藥方便，同時(shí)不降低手術(shù)R0切除率，不增加術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)，因此可作為局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌治療的一線化療方案。

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