增殖和血管生成相關(guān)因子在子宮腺肌病的研究進(jìn)展

王丹 李燕 李宗恒

(瀘州醫(yī)學(xué)院 四川瀘州 646000)

增殖和血管生成相關(guān)因子在子宮腺肌病的研究進(jìn)展

王丹 李燕 李宗恒

(瀘州醫(yī)學(xué)院 四川瀘州 646000)

子宮腺肌病作為良性疾病，卻出現(xiàn)惡性生長(zhǎng)的行為：浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前眾多研究中，以子宮基底層內(nèi)膜向肌層生長(zhǎng)、內(nèi)陷，子宮內(nèi)膜及腺體浸潤(rùn)增殖引發(fā)子宮腺肌病的學(xué)說(shuō)具有較強(qiáng)說(shuō)服力。異位內(nèi)膜增殖與血管生成在疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，但機(jī)理不盡相同，本文就影響子宮腺肌病發(fā)病進(jìn)展的異位增殖及血管生成的相關(guān)因素做如下綜述。

子宮腺肌病;增殖;血管生成

子宮腺肌病(adenomyosis，AM)好發(fā)于30-50歲育齡期婦女，表現(xiàn)為繼發(fā)痛經(jīng)并進(jìn)行性加重、月經(jīng)改變、不孕等。藥物治療效果欠佳，根治方法為手術(shù)切除子宮，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和身心健康。AM因其惡性生物學(xué)特性具有"良性癌癥"一稱，故發(fā)病機(jī)制為研究熱點(diǎn)及難點(diǎn)。目前較認(rèn)可的觀點(diǎn)為子宮內(nèi)膜及腺體對(duì)肌層的良性浸潤(rùn)并不斷增殖［1］。此進(jìn)程中，異位病灶增殖與血管生成為重要事件。增殖相關(guān)因子從不同層面促進(jìn)異位病灶形成及增生，提供異位生存的基礎(chǔ);研究發(fā)現(xiàn)AM病灶中血液供應(yīng)增多，且在血管中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜存在［2］，血管生成作為異位病灶的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)條件，為長(zhǎng)期存活提供保障。本文對(duì)AM發(fā)病過(guò)程中異位增殖及血管生成的影響因素做如下綜述。

1.異位病灶增殖與子宮腺肌病

1.1 增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)PCNA是DNA多聚酶的輔助蛋白，參與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期調(diào)控、染色體重組等事件，其含量多少反映細(xì)胞的增殖程度，對(duì)啟動(dòng)細(xì)胞增殖起重要作用。肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤疾病的研究報(bào)道見(jiàn)PCNA異常表達(dá)，某些良性增殖疾病也高表達(dá)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及動(dòng)脈粥樣硬化等，提示PCNA可能為細(xì)胞增殖的重要指標(biāo)［3］。詹才芳等［4］報(bào)道，AM異位內(nèi)膜的腺上皮及間質(zhì)PCNA均有較高陽(yáng)性率，且明顯高于正常內(nèi)膜，說(shuō)明AM發(fā)病與細(xì)胞增殖活性的改變相關(guān)。魏凌云等［5］研究發(fā)現(xiàn)PCNA在AM異位內(nèi)膜組高于在位內(nèi)膜組及對(duì)照組;且異位內(nèi)膜組中PCNA的表達(dá)增殖期與分泌期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示異位病灶增殖能力提高，持續(xù)增生致病灶浸潤(rùn)、擴(kuò)散。

1.2 Ki-67 Ki-67的應(yīng)用價(jià)值已得到公認(rèn)，能較可靠地反映細(xì)胞增殖情況，多種腫瘤及癌前病變均可見(jiàn)Ki-67異常表達(dá)。多項(xiàng)研究報(bào)道Ki -67在月經(jīng)各期均有表達(dá)，張春瑜［6］研究表明：正常對(duì)照組子宮內(nèi)膜、AM在位內(nèi)膜中Ki-67的表達(dá)為增生期高于分泌期，說(shuō)明增生期內(nèi)膜增殖生長(zhǎng)能力強(qiáng)，而分泌期增生減弱。魏濤等［7］還報(bào)道Ki-67在AM異位內(nèi)膜分泌期表達(dá)高于在位內(nèi)膜及對(duì)照組，提示異位內(nèi)膜在分泌期增生活性更強(qiáng)，表明內(nèi)膜組織異位種植后持續(xù)增殖、浸潤(rùn)得以長(zhǎng)期存活，致異位病灶形成，證明AM是細(xì)胞增殖性疾病。

1.3 細(xì)胞周期蛋白cyclin目前已知cyclinA-L，主要調(diào)控作用的為cyclin A、B、C、D1-3和E。Cyclin異常可致增殖細(xì)胞周期失調(diào)，促進(jìn)異常的細(xì)胞增殖而發(fā)病。劉海瑛等［8］研究示AM在位內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞CyclinA表達(dá)明顯高于對(duì)照組，指出可能是AM在位內(nèi)膜高表達(dá)的CyclinA作用于2個(gè)檢查點(diǎn)G1/S期和G2/M期的轉(zhuǎn)換，促進(jìn)DNA合成和腺細(xì)胞有絲分裂，超越細(xì)胞周期的控制機(jī)制，促進(jìn)內(nèi)膜異常增殖。有報(bào)道［9］發(fā)現(xiàn)Cyclin D1在AM組織的陽(yáng)性率高于正常內(nèi)膜，且與腺肌瘤大小、肌層浸潤(rùn)深度相關(guān)。提示Cyclin D1增加可加快細(xì)胞周期進(jìn)程，快速進(jìn)入S期，增強(qiáng)異位內(nèi)膜浸潤(rùn)、種植，致異位病灶的持續(xù)遷延，病程反復(fù)。提示Cyclin D1與異位內(nèi)膜增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等惡性行為有關(guān)。

1.4 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK CDK的作用是通過(guò)cyclin-CDK -CKI(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子)途徑實(shí)現(xiàn)，影響細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖或凋亡。CDK1激活是啟動(dòng)有絲分裂的關(guān)鍵，它的活性可被p53-p21 (CDKs的抑制蛋白)通路負(fù)調(diào)節(jié)。p53被CDK1-cyclinB磷酸化后，誘導(dǎo)下游的p21轉(zhuǎn)錄，與CDK1-cyclinB復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK1活性。桑琳［10］研究發(fā)現(xiàn)p53、p21蛋白在正常子宮內(nèi)膜表達(dá)高于AM，說(shuō)明AM異位內(nèi)膜中可能存在p53、p21缺失或突變，功能降低致細(xì)胞周期紊亂，對(duì)抑制子宮內(nèi)膜異常增殖有一定作用。p16是CKI家族的重要因子之一，可在G1期與cyclinD1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CDK4/CDK6后抑制CDK4，細(xì)胞周期停滯，從而控制細(xì)胞分裂。張愛(ài)群等［11］研究報(bào)道p16在AM異位病灶中的表達(dá)明顯低于正常子宮內(nèi)膜，說(shuō)明p16的低表達(dá)或基因突變、缺失可能影響異位病灶的增殖、浸潤(rùn)。

2.血管生成與子宮腺肌病

2.1 CD34 CD34是血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，它的表達(dá)可反映組織中新生血管的生長(zhǎng)情況，通過(guò)調(diào)節(jié)造血細(xì)胞增生與分化促血管生成，新生血管建立維持新病灶的生長(zhǎng)需要［12］。通過(guò)測(cè)量CD34的表達(dá)反映微血管密度(MVD)，CD34越高，組織中MVD值越高，提示新生血管越豐富。廖百花［13］通過(guò)測(cè)量CD34證實(shí)AM組織中MVD較對(duì)照組明顯增加，提示肌層的異位內(nèi)膜周?chē)写罅啃律?。梁麗等?4］研究顯示，在月經(jīng)周期的20-24天即分泌期，AM患者的子宮內(nèi)膜MVD高于對(duì)照組，且與痛經(jīng)程度及月經(jīng)量呈正相關(guān)，提示當(dāng)子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)受破壞后，具有較強(qiáng)血管生成能力的子宮內(nèi)膜易于侵襲、生長(zhǎng)形成異位病灶。

2.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF因高度、特異的促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂和增加血管的通透性，也被稱為血管通透因子，在AM異位病灶種植和發(fā)展中起關(guān)鍵作用［15］。劉燕等［16］研究通過(guò)檢測(cè)VEGF、MVD，發(fā)現(xiàn)兩者在AM異位病灶表達(dá)均顯著高于正常內(nèi)膜及在位內(nèi)膜，VEGF增加可通過(guò)自分泌、旁分泌作用，與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，促進(jìn)毛細(xì)血管增生后增殖、浸潤(rùn)，于子宮肌層形成有活性的異位病灶，提示新生血管形成及豐富血供可能與AM發(fā)病有關(guān)。劉朵朵［17］研究指出，不論AM的增生期或分泌期，VEGF表達(dá)均是異位內(nèi)膜組顯著高于對(duì)照組，提示異位內(nèi)膜明顯區(qū)別于正常內(nèi)膜，說(shuō)明VEGF過(guò)度表達(dá)可能促進(jìn)正常內(nèi)膜腺體及間質(zhì)的浸潤(rùn)、遷移。

2.3 表皮生長(zhǎng)因子EGF EGF與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)結(jié)合后激活，對(duì)上皮組織細(xì)胞起促進(jìn)增殖、分泌作用。EGFR過(guò)度表達(dá)啟動(dòng)如信號(hào)傳遞、基因轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂事件，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)增殖、血管形成。魏濤［7］研究發(fā)現(xiàn)EGFR在AM異位內(nèi)膜及周?chē)M織表達(dá)高于正常子宮肌層及內(nèi)膜，無(wú)明顯分泌期與增殖期差異，說(shuō)明EGFR對(duì)AM有重要作用。郭海雁［18］研究也顯示EGFR在AM異位內(nèi)膜、在位內(nèi)膜的表達(dá)均明顯高于正常對(duì)照內(nèi)膜，且異位內(nèi)膜組表達(dá)水平也顯著高于對(duì)應(yīng)的在位內(nèi)膜組，提示EGFR高表達(dá)可能干擾細(xì)胞分化的正常調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、種植，維持異位內(nèi)膜持續(xù)遷延發(fā)展。

2.4 缺氧誘導(dǎo)因子-1 a(Hypoxia Inducible Factor，HIF-1 a)HIF-1 a是缺氧狀態(tài)下血管生成的重要調(diào)控因子，研究指出其通過(guò)影響其他因子參與血管生成［19］、血管重塑、紅細(xì)胞生成及細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活等。Goteri等［20］報(bào)道AM異位病灶的VEGF、HIF-1 a表達(dá)增高，并指出VEGF產(chǎn)生依賴于HIF-1 a的表達(dá)，促進(jìn)微血管生成，提示HIF-1 a或是血管生成的重要因子。張繼紅等［21］研究，HIF-1 a在AM組織的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于正常內(nèi)膜組，指出AM病灶在浸潤(rùn)過(guò)程中，HIF-1 a大量表達(dá)可促進(jìn)子宮內(nèi)膜VEGF升高，刺激異位病灶及周?chē)苄纬?，促進(jìn)異位內(nèi)膜種植、增殖。AM患者HIF-1 a表達(dá)增強(qiáng)，可能是相對(duì)缺氧狀態(tài)下，能誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)度表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子，增加細(xì)胞對(duì)缺氧的耐受力。

2.5 其他相關(guān)因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)、腫瘤壞死因子(TNF)和促紅細(xì)胞生成素(Epo)等也參與血管形成，但多是通過(guò)VEGF而發(fā)揮作用而誘導(dǎo)微血管生成。

3.前景與展望

近年對(duì)AM病因及治療的研究雖取得一定進(jìn)展，但考慮到其逐漸年輕化的趨勢(shì)，對(duì)AM的保守治療尤其是藥物治療，將是臨床醫(yī)生面臨的最大難題。血管生成是異位病灶增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的必要條件，故血管生成的研究是當(dāng)今醫(yī)學(xué)及生物界的熱點(diǎn)。伴隨阻斷血管生成和抑制病灶增殖的深入研究，以及現(xiàn)代基因技術(shù)的發(fā)展，抗血管生成必將為AM的治療帶來(lái)福音，但均有待進(jìn)一步的研究。

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