以血管生成為靶向的腎癌治療研究進(jìn)展

唐榮金 高 漓

以血管生成為靶向的腎癌治療研究進(jìn)展

唐榮金 高 漓

腎癌是腎臟較為常見的惡性疾病，約占所有腎臟惡性疾病的2%，男性多于女性，傳統(tǒng)的放療、化療對(duì)腎癌的臨床治療效果較差。近年來，隨著對(duì)腎癌發(fā)生過程的分析信號(hào)通路的深入研究，使得腎癌的靶向治療取得較大進(jìn)步。本文對(duì)腎癌的病理學(xué)基礎(chǔ)、發(fā)病機(jī)制及以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子為靶向的治療進(jìn)展做一綜述。

血管生成；靶向；腎癌；治療

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)又稱之為腎細(xì)胞癌，是腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤。相關(guān)文獻(xiàn)指出，導(dǎo)致腎癌發(fā)病的因素主要有肥胖、吸煙、遺傳及高血壓等，目前，大多數(shù)腎癌患者往往在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)無癥狀腎癌，并且占腎癌總數(shù)的65%左右[1]。該病前期并無較明顯的癥狀，若患者出現(xiàn)血尿、腫塊及疼痛等，則多為晚期。到目前為止，治療腎癌唯一有效的方法即外科手術(shù)。盡管多數(shù)學(xué)者也指出特異性免疫治療白細(xì)胞介素-2、干擾素

A±化療治療腎癌具有顯著療效[2-3]，但僅針對(duì)少部分患者，其他患者仍需尋找新的治療手段。近年來，通過靶向治療腎癌已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)內(nèi)容，本文對(duì)以血管生成為靶向的腎癌治療做一綜述，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 腎癌的病理學(xué)基礎(chǔ)及其發(fā)病機(jī)制

1．1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）也稱之為血管通透因子，是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生[4]。參與腫瘤血管生成的主要調(diào)控因子，同時(shí)也是上調(diào)血管生成的重要因子，可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起到較大的作用，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值。沈艷萍等[5]通過選取140例腎癌標(biāo)本與70例正常腎組織進(jìn)行對(duì)比研究，采用流式細(xì)胞技術(shù)對(duì)VEGF、CD105、NF-κB給予檢測(cè)，結(jié)果顯示，腎癌患者的VEGF、CD105、NF-κB水平均高于正常健康腎組織，且NF-κB、VEGF在腎癌中有著重要作用，HIF-1因子能夠促進(jìn)VEGF的轉(zhuǎn)錄，并增加VEGFmRNA的穩(wěn)定性，最終促進(jìn)腎癌腫瘤的轉(zhuǎn)移及增值。有研究表明[6]，盡管VEGF的重要調(diào)控因子之一為HIF-1，但VEGF的調(diào)控還有P53腫瘤壞死因子等，并指出癌轉(zhuǎn)移者與無癌轉(zhuǎn)移者在VEGF水平表達(dá)上有顯著差異。以上觀點(diǎn)表明，VEGF表達(dá)水平與癌腫瘤轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系，陽(yáng)性表達(dá)者具有較大的腫瘤轉(zhuǎn)移可能性。

1．2 缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1） 缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)也稱為低氧誘導(dǎo)因子-1，最先在1992年由Semenza、Wang從缺氧細(xì)胞的細(xì)胞核提取中發(fā)現(xiàn)的，是一種具有轉(zhuǎn)錄活性的核蛋白，有較為廣泛的靶基因譜，與缺氧適應(yīng)、炎癥發(fā)展有密切關(guān)系[7]。大多數(shù)腫瘤組織中都有缺氧因素，HIF在腫瘤的生長(zhǎng)及發(fā)展中有較為重要的作用。同時(shí)腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生突變均能夠抑制癌基因失活，增強(qiáng)HIF的轉(zhuǎn)錄活性。有學(xué)者報(bào)道[8-9]，在腎細(xì)胞癌中有HIF-1過表達(dá)，這可能是因?yàn)槟I細(xì)胞癌中存在缺氧條件，但也有可能是因?yàn)槟I細(xì)胞癌存在VHL基因變異，最終使pVHL不能形成。當(dāng)缺氧誘導(dǎo)因子在正常的氧分壓下發(fā)生異常堆積，將會(huì)促進(jìn)相關(guān)缺氧反應(yīng)基因表達(dá)水平的升高，以達(dá)到滿足腎腫瘤生長(zhǎng)需求的目的。

2 以血管生成為靶向的腎癌治療現(xiàn)狀

2．1 哺乳動(dòng)物雷帕霉素抑制劑 Temsirolimus的中文名為馱瑞賽爾，簡(jiǎn)稱CCI-779，是哺乳動(dòng)物雷帕霉素的特異性抑制劑，能夠與細(xì)胞漿蛋白FKBP12結(jié)合形成復(fù)合物，對(duì)哺乳動(dòng)物雷帕霉素（mTOR）激酶起到抑制作用[10]，最終對(duì)多條細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路起到抑制效果。無論是從體內(nèi)實(shí)驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)都表明其具有抗腫瘤的作用。有學(xué)者通過Ι期試驗(yàn)表明[11-12]，應(yīng)用Temsirolimus的腎癌治療，其毒性伴隨劑量的增加而增加，兩者呈正比關(guān)系。有研究[13-15]通過多中心Ι/Ⅱ期試驗(yàn)，選取71例腎癌患者作為研究對(duì)象，對(duì)所有患者均給予15mg Temsirolimus，6MIU IFN，結(jié)果顯示，患者的不良反應(yīng)主要有高血糖、惡心、口腔炎及高血脂等。而另一研究通過選取620例Ⅳ期晚期腎癌患者的臨床資料[16]，將其隨機(jī)分為3組，即Temsirolimus組、IFN-α組、Temsirolimus聯(lián)合IFN-α組，結(jié)果表明，單純采用Temsirolimus治療的中位OS高于其他組。這主要是因?yàn)樵谥委熎陂g所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，使Temsirolimus聯(lián)合IFN-α治療的中位OS效果較差。因此，Temsirolimus治療腎癌患者具有顯著療效，可成為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的有效手段。

2．2 多激酶抑制劑 臨床腎癌治療中所采用的多激酶抑制劑主要有索拉芬妮(sorafenib，nexavar，BAY4329006)及蘋果酸舒尼替尼(Sunitinib malate，Sutent，SU11248)。其中索拉芬妮又被稱為多吉美，是一種口服的多激酶抑制劑，患者服用較方便[17]。該抑制劑可有效抑制FLT-3、PDGFR-β、VEGFR-2等。有研究[18]通過選用異體移植模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，表明該抑制劑具有較強(qiáng)的抗腫瘤效果，同時(shí)可抗血管生成、降低微血管密度。而蘋果酸舒尼替尼主要是由細(xì)胞色素CyP3A4而引起的代謝，與索拉芬妮服用方式一樣為口服，具有明顯的抗血管生成及抗腫瘤的作用。有研究[19]通過選取63例轉(zhuǎn)移性腎癌患者（采用已治療失效或不能夠耐受毒性）作為研究對(duì)象，結(jié)果表明，單純采用蘋果酸舒尼替尼治療的63例患者中，PR有25例，占40%；SD持續(xù)超過3個(gè)月17例，占27%；TTP為8．7個(gè)月有60例，占95．38%。

2．3 抗血管生成藥物 抗血管生成藥物是一種全新的靶向治療方法，通過應(yīng)用抗血管生成藥物可殺死腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)患者生命，提高生存時(shí)間[20]。目前應(yīng)用最多的抗血管生成藥物為貝伐單抗(bevacizumab，BV)，也稱之為阿瓦斯汀(Avastin)。該藥物是一種單克隆抗體，可阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的生物效應(yīng)，阻止血管的生成，最終延緩腫瘤的轉(zhuǎn)移及生長(zhǎng)。有研究[21]通過選取轉(zhuǎn)移性腎癌患者進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)，分為2組，即單純采用貝伐單抗治療（10mg/kg）和貝伐單抗聯(lián)合埃洛潛尼（150mg/qd）聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，單純采用貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌患者的臨床療效優(yōu)于2種藥物聯(lián)用的效果。

3 以缺氧誘導(dǎo)因子為靶向的腎癌治療

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）的表達(dá)是由多種因素共同造成的，包括原癌基因激活、腫瘤的發(fā)生、抑制癌基因失活等，在腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中起“最后通路”的作用[22]。因此，可從該點(diǎn)出發(fā)研究一種新的治療腫瘤的方法，即阻止缺氧誘導(dǎo)因子的活性。該治療方法分別從基因治療、藥物治療兩大方面進(jìn)行。一方面是基因治療，主要是利用轉(zhuǎn)染包含反義HIF-1α的質(zhì)粒，下調(diào)HIF-1α、下游靶基因血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，最終降低腫瘤微血管的密度李婷等[23]克隆出錘頭狀核酶，具有抗缺氧誘導(dǎo)因子αmRNA的作用，不僅擁有反義活性，而且又具有切割活性。通過利用該方法可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)。另一方面是藥物治療，藥物治療的方法是較為常見的，采用一些信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑，如

mTOR、RAF激酶等，均可降低細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、缺氧誘導(dǎo)因子的水平。

迄今為止，關(guān)于缺氧誘導(dǎo)因子的腫瘤治療大多處于基礎(chǔ)研究的階段，但也有部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)中，并取得較為顯著的效果。在今后的試驗(yàn)研究中，需要不斷深入探討以血管生成為靶向的腎癌治療，進(jìn)而有效抑制血管生成，阻止腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，最終提高腎癌患者的生存質(zhì)量。

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10．3969/j．issn．1009-4393．2015．18．004

廣西 541001 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科 （唐榮金 高漓）