介入栓塞術(shù)對(duì)比手術(shù)治療有癥狀子宮肌瘤安全性及有效性的meta分析

唐世偉， 陳 俊， 王忠敏， 趙新建

子宮肌瘤是最常見的婦科良性腫瘤［1］。手術(shù)治療是子宮肌瘤傳統(tǒng)的治療方式，手術(shù)方式包括子宮切除術(shù) （hysterectomy，HY） 和子宮肌瘤剝脫術(shù)（myomectomy，MY）。隨著生殖內(nèi)分泌學(xué)的發(fā)展，年輕患者對(duì)保持月經(jīng)和生育能力的愿望不斷增強(qiáng)，亟需一種有效治療子宮肌瘤的非手術(shù)方式。很多學(xué)者已經(jīng)對(duì)子宮動(dòng)脈栓塞（UAE）治療子宮肌瘤進(jìn)行了較為深入的研究，取得了喜人的成果。本文根據(jù)已有文獻(xiàn)從患者滿意度、并發(fā)癥及健康相關(guān)的生活質(zhì)量（health-related quality of life，HR-QOL）等 8 個(gè)方面進(jìn)行分析，從而更全面地研究UAE對(duì)比手術(shù)治療有癥狀子宮肌瘤的安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1.1.1 研究文獻(xiàn)類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 有癥狀的子宮肌瘤的患者，癥狀可以是主觀的也可以是客觀的，最好是以月經(jīng)過(guò)多或子宮出血為主要的癥狀，但也包括疼痛和巨塊所引起的癥狀。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：雙側(cè)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)，使用永久性栓塞劑。對(duì)照組：外科手術(shù)，包括HY或MY。任何干預(yù)措施都是初始的，并且是唯一的干預(yù)措施。

1.1.4 觀察指標(biāo) ① HR-QOL；② 患者滿意度（1～2年）；③并發(fā)癥發(fā)生率，指術(shù)中并發(fā)癥、1年內(nèi)的次要并發(fā)癥和主要并發(fā)癥；④恢復(fù)時(shí)間；⑥住院時(shí)間；⑥ 子宮肌瘤復(fù)發(fā)率（UAE與MY相比）；⑦ 需要進(jìn)一步干預(yù)率 （2年和5年）；⑧懷孕率與活產(chǎn)率（UAE與MY相比）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除會(huì)議摘要，普通綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、meta分析及信函等。對(duì)來(lái)自同一研究的不同結(jié)果在不同的時(shí)間及期刊上發(fā)表的多篇文獻(xiàn)，整合在一起進(jìn)行分析。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library （2014 年第 7期）、CNKI和Wangfang Data，以獲得期刊文獻(xiàn)。檢索CNKI和Wangfang Data的會(huì)議及學(xué)位論文資源，中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)，ProQuest學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)，MDlinx數(shù)據(jù)庫(kù)，以獲得灰色文獻(xiàn)。英文檢索 詞 ：uterine fibroids、uterine artery embolization、surgery和randomized controlled trial；中文檢索詞：子宮肌瘤、介入栓塞術(shù)、手術(shù)和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014年7月，末次檢索時(shí)間是2014年8月10日。以上所有檢索策略均通過(guò)多次預(yù)檢索確定。檢索由2名研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，如遇分歧協(xié)商決定。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取 2名評(píng)價(jià)員各自獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，并交叉核對(duì)，若遇分歧再討論解決，必要時(shí)詢問(wèn)第3名研究者意見。提取資料主要包括一般資料、研究特征及結(jié)局指標(biāo)等。然后采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0的RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)［2］?；谙到y(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，應(yīng)用GRADE系統(tǒng)推薦分級(jí)方法評(píng)價(jià)證據(jù)質(zhì)量［3］，而后采用 GRADEPro 3.6軟件對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%CI，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，同質(zhì)性好的研究（P>0.10，I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；如有異質(zhì)性（P≤ 0.10，I2≥ 50%），先分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，并運(yùn)用Excel中的Meta XL的meta分析功能，對(duì)同一個(gè)指標(biāo)進(jìn)行重復(fù)運(yùn)行分析，每次迭代刪除一個(gè)研究，顯示某一個(gè)研究對(duì)合并效應(yīng)的影響，進(jìn)而排除該研究進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)異質(zhì)性去除后采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與此同時(shí)，按照對(duì)照組手術(shù)方式的不同（HY、MY和HY/MY）進(jìn)行亞組分析。如納入數(shù)據(jù)不能進(jìn)行meta分析時(shí)，則只采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究的基本特征

所有數(shù)據(jù)庫(kù)共初檢出文獻(xiàn)共147篇，用EndNote X7進(jìn)行文獻(xiàn)管理，閱讀題目及摘要后排除118篇，閱讀全文排除9篇，最終納入文獻(xiàn)20篇，其中11篇、4篇及2篇文獻(xiàn)各來(lái)自一項(xiàng)研究，共納入6項(xiàng)研究，732例患者，其中實(shí)驗(yàn)組401例，對(duì)照組331例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本情況見表1。

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖1 文獻(xiàn)篩選流

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

因?yàn)閁AE與手術(shù)差別較大，無(wú)法采用盲法，所有納入的研究均未采用盲法設(shè)計(jì)。Pinto 2003計(jì)劃隨訪2年，但是只報(bào)道了6個(gè)月的隨訪結(jié)果，查找不到其他隨訪的結(jié)果，數(shù)據(jù)不全。Ruuskanen 2010按照隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，但是沒有提及如何產(chǎn)生隨機(jī)序列和如何隱蔽分組，我們通過(guò)電子郵件聯(lián)系作者但沒有得到回復(fù)。結(jié)果見表2。

表2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 HR-QOL EMMY2005—2013研究用SF-36法和EuroQol-5D法評(píng)估患者術(shù)后1年、2年及5年的生活質(zhì)量，UAE與手術(shù)相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。REST2007—2013研究用 SF-36法和 EuroQol-5D法評(píng)估患者術(shù)后1年及5年的生活質(zhì)量，UAE與手術(shù)相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Manyonda2012研究用UFS-QOL法評(píng)估患者健康狀況，評(píng)分指標(biāo)包括癥狀的嚴(yán)重程度、擔(dān)心程度及性功能等8個(gè)指標(biāo)，術(shù)后1年各個(gè)評(píng)分指標(biāo)相對(duì)于基線的變化，UAE組與手術(shù)組相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 術(shù)后患者滿意度 （1～2年） 各個(gè)研究之間患者滿意度的評(píng)定辦法有所不同。EMMY2005—2013把患者滿意度分為7級(jí)，分別是非常滿意、比較滿意、一般滿意、非滿意也非不滿意、稍不滿意、比較不滿意和非常不滿意，我們把非常滿意、比較滿意和一般滿意計(jì)為滿意。REST2007—2013按照患者是否把這種治療方式推薦給一個(gè)朋友為標(biāo)準(zhǔn)，我們把會(huì)推薦給朋友計(jì)為滿意。Pinto2003和Ruuskanen2010按照患者是否愿意再次接受這種治療方式為標(biāo)準(zhǔn)，我們把愿意接受計(jì)為滿意。共4項(xiàng)研究［4，7，10，12］（n=406）報(bào)道了術(shù)后 1～2 年患者滿意度，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)研究不存在異質(zhì)性（P=0.82，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，尚不能認(rèn)為兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.61，95%CI（0.32，1.16），P=0.13］。

2.3.3 并發(fā)癥 共 4 項(xiàng)研究［4，6-8］（n=390）報(bào)道了術(shù)中并發(fā)癥，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性可以忽略（P=0.27，I2=24%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，術(shù)中并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.15，95%CI（0.57，2.29），P=0.70］。

所有6項(xiàng)研究（n=671）都報(bào)道了術(shù)后1年內(nèi)的次要并發(fā)癥，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性可以忽略（P=0.29，I2=19%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，術(shù)后1年內(nèi)的次要并發(fā)癥差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAE術(shù)后1年內(nèi)的次要并發(fā)癥比手術(shù)多［OR=1.98，95%CI（1.40，2.81），P=0.001］。

所有的6項(xiàng)研究（n=613）都報(bào)道了術(shù)后1年內(nèi)的主要并發(fā)癥，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性可以忽略 （P=0.17，I2=35%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，術(shù)后1年內(nèi)的主要并發(fā)癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為兩者有差異［OR=0.63，95%CI（0.35，1.15），P=0.13］。

2.3.4 住院時(shí)間 所有的6項(xiàng)研究（n=676）都報(bào)道了住院時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)研究存在較大的異質(zhì)性（P＜0.001，I2=89%）。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與存在不同手術(shù)方式和技術(shù)水平有關(guān)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAE住院時(shí)間比手術(shù)短 ［MD= －2.47，95%CI （－2.74，－2.20），P ＜0.001］。敏感性分析結(jié)果提示：剔除異質(zhì)性較大的2個(gè)研究（Ruuskanen2010 和 Mera 2006—2008）后，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.42），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，所得結(jié)果與剔除前相似［MD= －3.21，95%CI（－3.58，－2.84），P ＜ 0.001］。

2.3.5 恢復(fù)時(shí)間 共 5 項(xiàng)研究［4，6-7，9，12］（n=464）報(bào)道了恢復(fù)時(shí)間，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)研究存在較大的異質(zhì)性（P＜0.001，I2=89%）。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與存在不同手術(shù)方式有關(guān)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，恢復(fù)時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAE恢復(fù)時(shí)間比手術(shù)短 ［MD=－21.18，95%CI（－28.88，－13.49），P ＜ 0.001］。 敏感性分析結(jié)果提示：剔除異質(zhì)性較大的1個(gè)研究（Mara2006—2008）后，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性消失（I2=0%，P=0.71），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，所得結(jié)果與剔除前相似［MD= －24.28，95%CI（－27.59，－20.98），P ＜ 0.001］。

2.3.6 子宮肌瘤復(fù)發(fā)率 （UAE與MY相比） Mara 2006—2008研究顯示，UAE組2年內(nèi)可以隨訪到的58例患者中6例復(fù)發(fā)，手術(shù)組2年內(nèi)可以隨訪到的62例患者中5例復(fù)發(fā)，UAE與手術(shù)相比，子宮肌瘤復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.67），尚不能認(rèn)為兩者有差異。

2.3.7 需要進(jìn)一步干預(yù)率（2年和5年） 共5項(xiàng)研究［6-7，14-16］（n=570）報(bào)道了術(shù)后 2 年內(nèi)需要進(jìn)一步干預(yù)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其異質(zhì)性可以忽略 （P=0.32，I2=15%）。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比，術(shù)后2年內(nèi)需要進(jìn)一步干預(yù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAE術(shù)后2年內(nèi)需要進(jìn)一步干預(yù)率比手術(shù)高 ［OR=4.90，95%CI（2.60，9.24），P ＜ 0.001］。

共 2 項(xiàng)研究［11，13］（n=289）報(bào)道了術(shù)后 5 年內(nèi)需要進(jìn)一步干預(yù)率，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)研究存在較大的異質(zhì)性（P=0.09，I2=65%）。產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能與存在不同手術(shù)方式及失訪程度有關(guān)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。分析結(jié)果：UAE與手術(shù)相比術(shù)后5年內(nèi)需要進(jìn)一步干預(yù)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UAE術(shù)后5年內(nèi)需要進(jìn)一步干預(yù)率比手術(shù)高［OR=6.74，95%CI（1.11，40.92），P ＜ 0.001］。

2.3.8 懷孕率與活產(chǎn)率 （UAE與MY相比） Mara 2006—2008研究顯示，UAE組26例中有13例懷孕，手術(shù)組（MY）40例中31例懷孕，UAE與手術(shù)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），UAE組的懷孕率比手術(shù)組低；UAE組26例中有5例安全出生，手術(shù)組（MY）中40例中19例安全出生，UAE與手術(shù)相比，活產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.02），UAE組的活產(chǎn)率比手術(shù)組低。

2.4 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)分為高級(jí)證據(jù)、中級(jí)證據(jù)、低級(jí)證據(jù)和極低級(jí)證據(jù)。高級(jí)證據(jù)是指我們非常確信真實(shí)的效應(yīng)值接近效應(yīng)估計(jì)；中級(jí)證據(jù)是指對(duì)效應(yīng)估計(jì)值我們有中等程度的信心：真實(shí)值有可能接近估計(jì)值，但仍存在二者大不相同的可能性；低級(jí)證據(jù)是指我們對(duì)效應(yīng)估計(jì)值的確信程度有限：真實(shí)值可能與估計(jì)值大不相同；極低級(jí)證據(jù)是指我們對(duì)效應(yīng)估計(jì)值幾乎沒有信心：真實(shí)值很可能與估計(jì)值大不相同。

本研究對(duì)1～2年患者滿意度、住院時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間、術(shù)中并發(fā)癥、1年內(nèi)主要并發(fā)癥、2年內(nèi)進(jìn)一步干預(yù)、1年內(nèi)次要并發(fā)癥、懷孕率、活產(chǎn)率和肌瘤復(fù)發(fā)率進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，結(jié)果見表3。

3 討論

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，UAE逐漸成為治療子宮肌瘤的重要手段之一。本文應(yīng)用當(dāng)前的證據(jù)來(lái)討論UAE相對(duì)于手術(shù)（MY或HY）的安全性及有效性，為臨床使用UAE治療子宮肌瘤提供參考。

很多研究表明MY能夠很好的控制患者的癥狀，提高生育能力，但是MY過(guò)程中失血量較多，腹腔粘連和肌瘤復(fù)發(fā)發(fā)生率較高［17-18］。 Dutton 等［19］研究顯示UAE的術(shù)后30 d內(nèi)主要或嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于 HY（11.4%比 3.9%，P=0.001），UAE 的術(shù)后30 d內(nèi)次要并發(fā)癥發(fā)生率與HY相比無(wú)明顯不同（14.8%比 13.7%，P=0.60）。Pisco 等［15］觀察 74 例UAE術(shù)后計(jì)劃懷孕的患者，44例懷孕，33例安全出生，懷孕率和活產(chǎn)率分別是59.5%和75.0%，其結(jié)論是UAE對(duì)計(jì)劃懷孕的患者是安全的。本文應(yīng)用meta分析把當(dāng)前研究UAE療效的RCT收集起來(lái)，增加研究的樣本量，從而減少偏倚，增加證據(jù)的質(zhì)量。

表3 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

本文分析結(jié)果顯示：子宮肌瘤UAE治療的住院時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間較手術(shù)治療短；健康相關(guān)的生活質(zhì)量、患者滿意度、術(shù)中并發(fā)癥、1年內(nèi)的主要并發(fā)癥及肌瘤復(fù)發(fā)率，UAE與手術(shù)相比無(wú)差異；1年內(nèi)的次要并發(fā)癥和需要進(jìn)一步干預(yù)率 （2年和5年），UAE比手術(shù)發(fā)生率高；懷孕率和活產(chǎn)率，UAE比手術(shù)發(fā)生率低。

本文納入的所有研究都沒有對(duì)子宮肌瘤的單發(fā)或多發(fā)性進(jìn)行限制，因此未明確單發(fā)或多發(fā)性子宮肌瘤對(duì)UAE療效的影響；也沒有單獨(dú)收集開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)的數(shù)據(jù)，因而不知道UAE相對(duì)于腹腔鏡手術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)。趙振華等［20］研究顯示UAE治療單發(fā)與多發(fā)子宮肌瘤均具有良好遠(yuǎn)期療效，是治療子宮肌瘤的有效方法。Radosa等［21］研究表明多發(fā)子宮肌瘤是腹腔鏡手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其復(fù)發(fā)率為38.71%；因此目前HY往往是多發(fā)性子宮肌瘤的主要治療方式。目前仍然缺少比較UAE與開腹或腹腔鏡下MY治療多發(fā)性子宮肌瘤的研究。

袁亮等［22］用直徑為 180～250 μm 與 300～500 μm的PVA做對(duì)比治療子宮肌瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者更安全可靠。張大忠等［16］研究表明碘油平陽(yáng)霉素乳劑或PVA栓塞子宮動(dòng)脈治療子宮肌瘤是一種保留子宮的安全、有效的治療方法。KMG等新型栓塞劑的研究已開始受到重視并取得一定研究成果［23-24］。本文納入的所有研究都采用PVA作為栓塞劑，但是直徑從355～900μm。結(jié)果中UAE的1年內(nèi)次要并發(fā)癥發(fā)生率與需要再次干預(yù)率（2或5年）較手術(shù)高，可能與栓塞劑有關(guān)。通過(guò)規(guī)范PVA的使用和新型栓塞劑的研制及應(yīng)用，有望明顯減少正常組織的損害，降低并發(fā)癥發(fā)生率、復(fù)發(fā)率和需要再次干預(yù)率等，提高患者術(shù)后生育能力，改善療效。

本研究尚有一些不足，因?yàn)橹患{入了RCT，可能會(huì)排除一些高質(zhì)量的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從而造成偏倚；納入研究的對(duì)照組的手術(shù)方式不統(tǒng)一，可能會(huì)增加異質(zhì)性，從而造成偏倚；因?yàn)槲茨艿玫疥P(guān)于患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的較合適的數(shù)據(jù)，只進(jìn)行了描述性分析；因?yàn)橹挥幸豁?xiàng)研究報(bào)道了懷孕及活產(chǎn)率，故不能很好地評(píng)估UAE對(duì)患者生育能力的影響。

總之，與手術(shù)相比，UAE具有安全性好、效果佳、操作簡(jiǎn)便、易護(hù)理、創(chuàng)傷小、康復(fù)快、易被患者接受等優(yōu)點(diǎn)，但是有需要再次接受干預(yù)治療的風(fēng)險(xiǎn)。UAE對(duì)患者生育能力的影響、不同特性的栓塞劑對(duì)UAE療效的影響及UAE對(duì)多發(fā)性子宮肌瘤的療效都需要進(jìn)一步的研究。

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