經(jīng)動脈灌注化療聯(lián)合125I粒子條治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的療效分析

吳林霖， 顏志平， 張 雯， 劉清欣， 瞿旭東， 劉凌曉， 王小林， 羅劍鈞

晚期原發(fā)性肝癌（PHC）合并門脈系統(tǒng)癌栓的發(fā)生率可達30%～60.2%。多數(shù)患者已經(jīng)失去了手術機會，單純的肝動脈化療栓塞（TACE）療效有限。PHC極易侵犯門靜脈形成癌栓，直接導致患者生存期大為縮短。自2008年來，上海中山醫(yī)院介入科開創(chuàng)了門脈內(nèi)植入支架及125I粒子條聯(lián)合TACE治療PHC合并門脈主干癌栓，取得了良好的療效［1-3］。但部分患者因門脈系統(tǒng)癌栓廣泛，二級分支不通暢而無法植入支架，我們采取單純植入125I粒子條的手段［4］，為進一步明確門靜脈內(nèi)植入125I粒子條聯(lián)合TACE治療PHC合并門靜脈癌栓的療效，我們回顧性分析兩組療效。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 病例資料 經(jīng)上海中山醫(yī)院倫理委員會批準，對2011年4月至2013年4月在我院接受TACE治療的PHC合并門靜脈廣泛癌栓患者的資料進行回顧性分析。72例患者，其中32例（A組）行TACE治療同時在門靜脈內(nèi)植入125I粒子條，40例（B組）僅行TACE治療。兩組患者術前一般資料差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 兩組患者一般情況及術中情況例

1.1.2 主要器材 6711型放射性125I粒子（上海欣科醫(yī)藥有限公司）放射性活度為25.9 MBq/枚，單枚粒子有效長度為3.0 mm，組織穿透能力為1.7 cm，半衰期為60.2 d，外包裹鈦金屬殼長度為4.5 mm，直徑為0.8 mm。

1.2 方法

1.2.1 術前檢查 所有患者術前均行常規(guī)生化、凝血功能、腫瘤標志物檢查；根據(jù)上腹部增強CT或MRI圖像測量腫瘤大小、確定門靜脈系統(tǒng)受累程度，同時術前均行上腹部超聲檢查，以測量門脈栓塞程度及確定穿刺入路。

1.2.2 治療過程 A組32例患者在超聲導引下，確定穿刺點，利多卡因局部麻醉后，采用21 G超聲穿刺針穿刺肝內(nèi)門靜脈2級分支。成功后送入0.018英寸導絲，設法通過梗阻段進入門靜脈主干，并入腸系膜上靜脈或脾靜脈。沿0.018英寸導絲送入6 F NEFF外套管。并將0.035英寸導絲沿外套管送至腸系膜上靜脈，交換送入5 F鞘。然后將5 F標記豬尾巴導管送至脾靜脈行門靜脈造影及測壓，測量門靜脈梗阻段長度。植入125I粒子的數(shù)量按公式：梗阻段長度（mm）/（4.5+2）計算，以確保植入的125I粒子產(chǎn)生的輻射完全覆蓋門靜脈梗阻段。將所需的粒子連續(xù)封裝入4 F無菌醫(yī)用導管內(nèi)，制成呈直線排列的125I粒子條。經(jīng)5 F長鞘，將125I粒子條推送至門靜脈梗阻段并釋放。釋放完畢后，使用3 mm×30 mm彈簧圈閉塞經(jīng)皮肝穿刺道。然后按常規(guī)方法給予肝動脈造影并對腫瘤動脈進行藥物治療和栓塞（圖1）。B組患者：僅對病灶行TACE治療。

①肝動脈造影；②5 F標記豬尾導管送至脾靜脈行門脈造影；③植入粒子條過程；④植入125I粒子條并栓塞胃底曲張靜脈，粒子條準確定位于門脈段

1.2.3 TACE 參照常規(guī)方法，根據(jù)DSA造影情況及術前肝功能情況，使用藥物及劑量為FUDR 500～1 000 mg，奧沙利鉑 100～150 mg，表阿霉素 30～50 mg+超液化碘油 5～15 ml，并用或不用不同直徑的Embosphere微球或PVA顆?；旌先閯┧ㄈ浑S

后再用1 mm×3 mm明膠海綿小顆粒加強栓塞。栓塞程度根據(jù)瘤體大小及術前肝功能情況而定。

1.2.4 術后處理 術后給予心電圖監(jiān)護，并行保肝、水化、止吐抑酸等對癥處理，術后1 d，A組患者行SPECT/CT檢查以觀察植入125I粒子條的輻射分布情況。術后3 d起，所有患者給予口服華法令（2.5 mg/d）抗凝，按凝血功能調整華法令劑量（凝血酶原時間國際正?；戎礗NR在2.0左右）。

1.2.5 隨訪 所有患者隨訪至死亡或研究成文（2014年6月）。術后每 30～45 d復查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能，使用美國國立癌癥研究所的通用毒性標準對不良事件進行分級（CTC3.0）；同時行上腹部增強CT檢查以了解患者肝內(nèi)病灶治療后改變及門靜脈癌栓情況；觀察粒子條覆蓋范圍內(nèi)門靜脈的通暢情況，根據(jù)對比劑充盈程度判定門靜脈主干的通暢程度。肝內(nèi)病灶治療后變化采用美國肝臟研究協(xié)會提出的改良實體腫瘤應答評估標準（mRECIST）［5］進行評價，對于完全緩解（CR）的患者每月隨訪1次連續(xù)3個月或至進展；對于部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）的患者，在耐受情況下，可再次實施TACE，并同時行間接門靜脈造影評價門脈癌栓情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。兩組患者的計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，對治療前、后各測量值的改變采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，使用 Kaplan-Meier法分析生存時間及累積生存率。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 門靜脈穿刺和植入125I粒子條

A組患者門靜脈內(nèi)植入粒子條的成功率為100%，無嚴重的并發(fā)癥發(fā)生。在A組患者體內(nèi)平均植入（19.8±3.3）枚粒子（14～27 枚）。 術后 1 d 的 SPECT/CT檢查顯示，植人的125I粒子條均準確位于門靜脈梗阻段，無移位。125I粒子條輻射分布均勻，呈半徑約17 mm的圓柱形，完全覆蓋門脈癌栓區(qū)域（圖2）。術后隨訪中發(fā)現(xiàn)1例患者粒子條向腸系膜上靜脈方向移位2 cm。125I粒子條植入后3個月復查癌栓，部分可見癌栓逐漸縮小，門靜脈血流復通（圖3）。門靜脈復通7例，復通率為21.9%。

2.2 不良反應事件與實驗室檢查

72例患者中，67例（93.1%）患者隨訪時間超過60 d，患者肝腎功能、血常規(guī)與術前值比較差異無統(tǒng)計學意義；A、B組各有4例和2例患者分別出現(xiàn)輕中度血清膽紅素升高、3例和4例患者分別出現(xiàn)輕度白蛋白、白細胞計數(shù)下降，兩組患者術后不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 對于肝內(nèi)病灶

至術后第1次隨訪時，CR 0例（0%），PR 37例（51.4%），SD 22 例（30.1%），PD 13 例（18.1%）。兩組患者肝內(nèi)病灶評價差異無明顯統(tǒng)計學意義。至末次隨訪時，兩組患者分別進行TACE的次數(shù)，有明顯統(tǒng)計學差異。（表3）

粒子條位于門脈主干梗阻段，無移位。125I粒子條輻射分布均勻，呈半徑約10 mm的圓柱形圖2 SPECT/CT檢查

圖3 術后CT隨訪

表2 術后不良反應發(fā)生率

表3 隨訪評價和TACE次數(shù)

2.4 生存分析

觀察至患者死亡或至研究成文時間，隨訪率100%。A組患者20例生存，12例死亡，生存率為62.5%。死亡患者中，3例死于上消化道出血，5例肝功能衰竭、3例梗阻性黃疸，1例發(fā)生肺轉移；B組患者16例生存，24例死亡，生存率為40.0%。死亡患者中，7例死于上消化道出血，11例發(fā)生肝功能衰竭，2例發(fā)生梗阻性黃疸，4例肺轉移。2組患者的平均生存時間分別為 A 組：（245.0 ± 21.7） d（95%CI：202.5～287.5 d）；B 組（156.3±13.3） d（95%CI：130.1～182.4 d），中位生存時間分別為 A 組：（210.0±29.7）d（95%CI：151.8～268.2 d）；B 組：（141.0±19.0）d（95%CI：103.7～178.3 d），術后 90、150、210 d 累計生存率分別為 90.6%、71.8%、37.5%（A 組）和70.0%、15.0%、2.5%（B組）。對兩組資料使用 log-rank檢驗：χ2=6.375，P=0.012，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學意義（圖 4）。

圖4 兩組患者生存時間比較

3 討論

晚期的PHC極易合并門脈主干癌栓，此時針對肝臟原發(fā)病灶的TACE治療，往往由于正常肝臟的血供減少，導致肝儲備功能降低，同時亦存在無法緩解的門脈高壓，治療風險增加而療效很差。針對門脈癌栓的治療，成為了肝癌治療領域一大難點及熱點。近年來，多位學者使用125I粒子的植入治療實體腫瘤及門脈癌栓［6-9］。粒子植入的優(yōu)點在于其輻射距離短，集中高劑量輻射于癌栓內(nèi)，周圍正常肝組織的損傷?。徊⑶?，輻射半衰期較長，電離輻射可持續(xù)作用于腫瘤細胞的分裂各期，抑制細胞增殖；并改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉移的發(fā)生［10-12］。從2008年起，上海中山醫(yī)院介入科陸續(xù)開展的關于腔內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合TACE治療PHC合并門靜脈主干癌栓的一系列研究取得了良好的療效。李說等［13］針對125I粒子條的安全性及適形性進行了相關動物實驗，研究發(fā)現(xiàn)125I粒子條植入后2個半衰期內(nèi)未見兔門脈系統(tǒng)發(fā)生血管穿孔、血管狹窄等并發(fā)癥，粒子周圍5 mm處可見肝細胞混濁腫脹、壞死明顯。隨植入時間延長，匯管區(qū)發(fā)生上皮細胞增生和炎性細胞浸潤，但遠處肝組織及十二指腸均未發(fā)現(xiàn)明顯損傷，證明了125I粒子條具有良好的適形性和安全性，為臨床應用提供了保證。與單純植入支架相比，125I粒子條能夠對癌栓進行持續(xù)的抑制，抗內(nèi)膜增生的作用延長了支架的通暢時間，從而延長了患者的生存期，提高了療效。而由于部分患者合并了廣泛性的PVTT而無法放置支架以開通門靜脈，我們采用B超引導下經(jīng)皮穿刺門靜脈腔內(nèi)125I粒子條聯(lián)合TACE來治療PHC合并門脈癌栓。本研究中，按梗阻段長度（mm）/4.5+2計算植入125I粒子的數(shù)目；將需植入的125I粒子排列成直線，連續(xù)封裝于4 F醫(yī)用導管內(nèi)，制成125I粒子條；相比在門脈內(nèi)植入散在單個粒子。該方法的優(yōu)點在于：①僅需1次穿刺即可完成所有粒子的植入，減少了傳統(tǒng)的多點、多次的粒子植入方法對門脈、膽道、肝動脈可能造成的損傷，大大減少了術后出血、膽漏、穿刺道種植等并發(fā)癥；②封裝于4 F導管內(nèi)的125I粒子能夠更好的固定在門脈癌栓梗阻段，減少了粒子脫落、移位的機會；③植入的125I粒子條呈條形排列，與門脈走行相仿，所產(chǎn)生的輻射范圍，半徑為17 mm、長度超過梗阻段9 mm，可完全覆蓋門脈梗阻段；④植入的125I粒子條分布均勻，輻射劑量能夠得到保證，解決了散在粒子分布不均，療效不等的問題。

本研究中，兩組患者術前資料無顯著差異，存在可比性。A組患者門脈內(nèi)植入125I粒子條的成功率為100%，術后180 d（125I粒子3個半衰期后），無3或4級毒性反應出現(xiàn)，兩組患者隨訪期內(nèi)的實驗室檢查值之間無顯著差異。這些提示門脈內(nèi)植入125I粒子條不增加患者的風險，聯(lián)合TACE治療肝癌合并門脈廣泛癌栓安全、可行。

綜上所述，采用腔內(nèi)植入125I粒子條聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌伴門脈廣泛癌栓安全性高、并發(fā)癥少、能顯著延長患者的生存期，但其遠期療效仍有待于進一步的多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究來證實。

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