腸-肝軸在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用

林睿

腸-肝軸在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中的作用

林睿

由于解剖結(jié)構(gòu)和血管系統(tǒng)的特點(diǎn)，腸道與肝臟存在密切的聯(lián)系，稱為“腸-肝軸”。正常情況下，僅少量細(xì)菌及其產(chǎn)物可通過腸黏膜到達(dá)肝臟，并被清除。但當(dāng)腸黏膜屏障受損會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌移位，觸發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)及組織損傷。本文擬對近年來關(guān)于腸-肝軸在慢性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用的相關(guān)研究做一綜述。

腸-肝軸；慢性肝病

腸黏膜屏障可阻抑腸道內(nèi)各種有害物質(zhì)侵入機(jī)體，被視為人體抵御外界環(huán)境的首道防線；肝臟則最先接觸逃逸胃腸道黏膜免疫監(jiān)視的細(xì)菌及其產(chǎn)物，并可將其清除，構(gòu)成了第二道防線，兩者在生物學(xué)功能上相互影響，密不可分。Marshall[1]于1998年提出了著名的“腸-肝軸”學(xué)說，已得到了廣泛認(rèn)同，肝腸互作的影響已成為消化系統(tǒng)疾病的研究熱點(diǎn)。本文就近年來國內(nèi)外關(guān)于腸-肝軸在慢性肝病發(fā)病機(jī)制中的作用相關(guān)的研究作一綜述。

1 “腸-肝軸”理論

腸道與肝臟在結(jié)構(gòu)與功能上存在著天然的密切的聯(lián)系，這2個(gè)器官具有共同的胚胎學(xué)起源即前腸，腸道淋巴細(xì)胞更是起源于發(fā)育中的肝臟；解剖學(xué)上，兩者被門靜脈系統(tǒng)緊密地連接在一起，腸道來源的血液經(jīng)門靜脈回流進(jìn)入肝臟，成為肝臟最主要的血供來源，隨門靜脈血進(jìn)入肝臟的還有來自腸道的食物抗原、細(xì)菌產(chǎn)物及環(huán)境毒素等[2]，激活肝臟的固有免疫系統(tǒng)，將有害物質(zhì)清除；同時(shí)肝臟具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、代謝及免疫應(yīng)答等功能，可分泌膽汁入腸道并通過肝腸循環(huán)作用于腸道。

正常情況下，僅少量毒素穿過腸黏膜屏障經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，使肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)持續(xù)處于活化激活狀態(tài)。若腸黏膜屏障被破壞，大量細(xì)菌及毒素經(jīng)門靜脈移位至肝臟，破壞了肝臟的免疫耐受，肝臟成為最先受累的器官，移位的毒素過度激活肝臟的固有免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)肝損傷并使病情進(jìn)一步加重。而肝臟分泌的炎癥因子通過膽汁的分泌進(jìn)入腸道，加重腸道損傷。隨著“腸-肝軸”學(xué)說被廣泛認(rèn)可，腸黏膜屏障在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中所起的作用也漸趨明朗。

2 腸黏膜屏障損傷的原因

各種原因引起的腸黏膜損傷、萎縮，腸道通透性升高，腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致細(xì)菌和（或）內(nèi)毒素移位，形成腸源性內(nèi)毒素血癥，并誘發(fā)和加重全身炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙統(tǒng)稱腸黏膜屏障功能障礙。其主要原因有以下幾點(diǎn)。

2.1 缺氧及氧自由基的損傷 各種原始打擊均會(huì)導(dǎo)致腸道對氧的攝取和利用能力降低，導(dǎo)致腸黏膜自我修復(fù)能力下降，黏膜受損導(dǎo)致細(xì)菌移位。同時(shí)應(yīng)激狀態(tài)造成組織高代謝，更加劇了組織缺氧，進(jìn)一步損傷了黏膜屏障。當(dāng)腸黏膜發(fā)生缺血再灌注時(shí)，產(chǎn)生了大量的氧自由基，生物膜被氧化，導(dǎo)致上皮細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。組織學(xué)表現(xiàn)為腸黏膜絨毛變短，絨毛間距增寬。

2.2 細(xì)胞因子的損傷作用 當(dāng)機(jī)體遇到嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染等打擊時(shí)，會(huì)啟動(dòng)自身的防御機(jī)制，腸黏膜出現(xiàn)缺血缺氧低灌流等情況，引起腸道微循環(huán)障礙，導(dǎo)致黏膜屏障功能受損。白介素-1（interleukin-1，IL-1）的釋放可能使毛細(xì)血管通透性升高、促凝血物質(zhì)活性增加從而發(fā)揮損傷作用；腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）可使炎癥的自我破壞反應(yīng)增強(qiáng)，介導(dǎo)損傷實(shí)質(zhì)細(xì)胞；應(yīng)激時(shí)大量產(chǎn)生的一氧化氮，會(huì)破壞腸黏膜上皮線粒體的氧化代謝反應(yīng)，破壞上皮結(jié)構(gòu)，使腸道通透性增加，移位細(xì)菌增多。

2.3 腸道免疫功能受損 應(yīng)激、創(chuàng)傷和免疫抑制劑治療等都可能會(huì)影響全身和腸道局部的免疫功能，導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素移位而不能被機(jī)體有效地清除，是引起細(xì)菌移位最重要的原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明[3]，大鼠切除脾臟后誘發(fā)胰腺炎，由于脾臟切除后免疫活性細(xì)胞對外源性刺激的敏感性下降，誘發(fā)的炎癥反應(yīng)相應(yīng)減輕，觀察腸黏膜組織形態(tài)，結(jié)構(gòu)基本保持完整，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了免疫反應(yīng)在腸黏膜屏障損傷中發(fā)揮重要作用。

2.4 腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的影響 若禁食或長期腸外營養(yǎng)，腸道處于饑餓狀態(tài)，黏膜細(xì)胞會(huì)發(fā)生萎縮，細(xì)胞間隙增寬，緊密連接分離，導(dǎo)致細(xì)菌及其產(chǎn)物通過細(xì)胞旁通路穿過腸道，移位進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)和門脈循環(huán)系統(tǒng)，引起腸源性感染。已經(jīng)有研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：小鼠禁食48h后，腸道黏膜出現(xiàn)明顯的形態(tài)學(xué)改變，且與對照組相比，腸系膜淋巴結(jié)細(xì)菌培養(yǎng)陽性率明顯升高，證實(shí)了腸內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收在腸黏膜屏障中的作用。

2.5 腸道微生態(tài)平衡失調(diào) 若腸道菌群的比例和/或定植部位發(fā)生改變，如大腸埃希菌、葡萄球菌、白色念珠菌、變形桿菌等出現(xiàn)過度增殖，就會(huì)引起雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧菌的正常繁殖被抑制，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。肝硬化患者由于肝功能受損，生成的膽汁酸減少，而由于腸道淤血、通透性增加，又導(dǎo)致了膽汁酸被動(dòng)吸收增加，膽汁對細(xì)菌的抑制作用減弱，細(xì)菌過度增殖，膽汁酸的去結(jié)合作用更加被強(qiáng)化，進(jìn)一步加劇了膽汁酸的缺乏，因此就形成了膽汁酸缺乏-細(xì)菌繁殖的惡性循環(huán)；同時(shí)，過度增殖的細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和毒素，進(jìn)一步破壞黏膜結(jié)構(gòu)，更增加了細(xì)菌移位的風(fēng)險(xiǎn)。

2.6 腸道動(dòng)力障礙 移行運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（migrating motor complex，MMC）具有協(xié)調(diào)幽門、腸道、膽囊運(yùn)動(dòng)的作用，被認(rèn)為是阻止小腸細(xì)菌過度繁殖的一種調(diào)控機(jī)制。這種協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的改變會(huì)使膽汁分泌受到影響，而膽汁酸的減少就會(huì)破壞腸道微生態(tài)的平衡狀態(tài)。也有研究表明，應(yīng)激狀態(tài)致使MMC在空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)消失，內(nèi)容物滯留在腸道的時(shí)間延長，導(dǎo)致細(xì)菌過度生長；腸內(nèi)容物的滯留會(huì)壓迫腸壁，血液供應(yīng)受到影響，更加重了黏膜的缺血缺氧。

3 腸黏膜屏障損傷致腸源性內(nèi)毒素血癥的機(jī)制

Berg等[4]于1979年首先提出了“細(xì)菌移位”這一概念，指腸腔內(nèi)活的細(xì)菌穿過腸道黏膜上皮侵入到機(jī)體腸道以外的部位，如腸系膜淋巴結(jié)、其它器官、血液循環(huán)乃至全身的過程。Alexander[5]于1990年將該概念進(jìn)一步延展為“微生物移位”，將范圍擴(kuò)展為腸道內(nèi)活的或死的細(xì)菌及其產(chǎn)物，其中包括內(nèi)毒素，通過腸道屏障侵襲到腸道以外部位的過程。腸道細(xì)菌過度生長和肝硬化患者腸道通透性改變引起的腸屏障損傷均會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌和內(nèi)毒素大量移位進(jìn)入門脈系統(tǒng)[6]。內(nèi)毒素存在于革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁外膜中，主要成分為脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），細(xì)菌在快速生成過程中或死后釋放出來。當(dāng)外周血中可檢出內(nèi)毒素，稱之為內(nèi)毒素血癥，其中排除機(jī)體革蘭陰性細(xì)菌感染者，內(nèi)毒素源自腸道，稱為腸源性內(nèi)毒素血癥（intestinal endotoxemia，IETM）。

腸黏膜屏障功能受損后，內(nèi)毒素經(jīng)以下途徑進(jìn)入體內(nèi)形成IETM：（1）內(nèi)毒素通過門靜脈進(jìn)入肝臟，大部分可被Kupffer細(xì)胞吞噬清除，但當(dāng)進(jìn)入肝臟的內(nèi)毒素超過Kupffer細(xì)胞的清除能力或Kupffer細(xì)胞清除能力下降時(shí)，內(nèi)毒素進(jìn)入體循環(huán)，形成IETM；（2）內(nèi)毒素脂多糖分子量大于1900，屬于大分子物質(zhì)，而大分子物質(zhì)主要經(jīng)過淋巴系統(tǒng)回流，內(nèi)毒素透過腸壁可不經(jīng)肝臟而直接由腹腔淋巴管-胸導(dǎo)管-右心進(jìn)入體循環(huán)，形成IETM。

4 腸-肝軸在多種肝損傷中的作用

當(dāng)腸黏膜屏障受損，移位的細(xì)菌及毒素超出了肝臟的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的處理能力，導(dǎo)致免疫耐受被破壞，釋放大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致肝臟炎癥及組織損傷。

4.1 酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD） ALD患者長期飲酒導(dǎo)致胃酸分泌障礙，殺菌作用被減弱，細(xì)菌進(jìn)入小腸增多，在腸道過度生長；乙醇可激活肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK），改變細(xì)胞間緊密連接；乙醇代謝產(chǎn)物乙醛導(dǎo)致緊密連結(jié)蛋白酪氨酸磷酸化被抑制，細(xì)胞間緊密連接蛋白重組，增加腸道通透性。腸黏膜屏障受損，增加了內(nèi)毒素移位至肝臟。當(dāng)內(nèi)毒素超出肝臟的清除能力進(jìn)入血液循環(huán)中時(shí)，固有免疫系統(tǒng)被激活，分泌細(xì)胞因子及趨化因子。已有文獻(xiàn)報(bào)道，ALD患者血漿內(nèi)毒素水平明顯升高[7]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)血漿內(nèi)毒素水平與肝臟損傷程度具有相關(guān)性，長期口飼酒精后體內(nèi)循環(huán)中的內(nèi)毒素水平增加[8]，枯否細(xì)胞（kupffer cell，KC）對內(nèi)毒素的敏感性增加；而給予乳酸桿菌或抗生素治療后能有效地減少大鼠腸道G-菌數(shù)量，從而起到預(yù)防酒精導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥和肝損傷的作用[9]。

4.2 非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD） 在關(guān)于腸道屏障在NAFLD發(fā)病機(jī)制中作用的研究中，Miele等[10]證實(shí)了NAFLD患者腸道通透性明顯增加，小腸細(xì)菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO），緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)下調(diào)，均提示腸道屏障功能受損。蘇琳等[11]也發(fā)現(xiàn)NAFLD中緊密連接蛋白o(hù)ccludin的水平與肝臟脂肪變的程度呈負(fù)相關(guān)。其原因可能為長期高脂飲食致益生菌營養(yǎng)不良而減少，而致病菌以分解利用動(dòng)物組織獲得營養(yǎng)會(huì)大量繁殖，腸黏膜被致病菌破壞。于高脂飼料中同時(shí)添加雙歧因子可以幫助益生菌生長，保護(hù)腸黏膜屏障，內(nèi)毒素血癥會(huì)相應(yīng)減輕。另外，NAFLD患者乙醇的含量與正常人比較明顯升高，乙醇代謝進(jìn)一步產(chǎn)生乙醛，兩者都可直接損傷腸道黏膜，導(dǎo)致通透性升高[12]。

4.3 病毒性肝炎 宋懷宇等[13]發(fā)現(xiàn)慢性重度乙型病毒性肝炎患者存在腸黏膜屏障功能的早期改變。通過分析腸道菌群也證實(shí)慢性乙肝患者腸道內(nèi)雙歧桿菌的總量顯著降低[14]。推測乙肝患者肝臟解毒功能降低，毒素對腸道黏膜屏障造成損傷，導(dǎo)致細(xì)菌及內(nèi)毒素穿過腸道入血，加重肝臟負(fù)擔(dān)，形成肝病-腸黏膜屏障受損-IETM的惡性循環(huán)。De Nardo等[15]亦證實(shí)丙肝患者腸道通透性較健康對照者明顯增加。

4.4 肝硬化 Inamura等[16]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化鼠模型空腸及回腸絨毛變短，隱窩深度增加，提示腸黏膜屏障在肝硬化細(xì)菌移位的發(fā)生中可能起著重要的作用。Karaca等[17]培養(yǎng)肝硬化患者十二指腸遠(yuǎn)端腸液，陽性率、需氧菌和總細(xì)菌計(jì)數(shù)較健康對照組均升高，且該病患者分泌膽汁減少，SIBO加強(qiáng)了膽汁酸的去結(jié)合使游離膽汁酸再吸收，加劇了腸道內(nèi)膽汁酸的缺乏，形成了進(jìn)一步的腸道細(xì)菌繁殖。Martell等[18]也發(fā)現(xiàn)肝硬化患者交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增高，抑制了消化道運(yùn)動(dòng)及分泌功能。

5 腸-肝軸在慢性肝病治療中的應(yīng)用

腸黏膜屏障在各種肝病發(fā)生發(fā)展過程中的作用已得到越來越廣泛的認(rèn)知，因此改善腸黏膜功能，調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為治療的有效手段，主要的治療方法包括合理應(yīng)用抗生素、微生態(tài)制劑及腸動(dòng)力藥等。

合理應(yīng)用抗生素清潔腸道，可使腸道中G-桿菌和真菌數(shù)量減少，而需氧菌不受影響，有效地防止細(xì)菌移位及IETM。Csak等[19]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道微生物在使用環(huán)丙沙星和甲硝唑治療后被抑制，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）的嚴(yán)重度明顯減輕；Membrez等[20]口飼小鼠諾氟沙星和氨芐青霉素，發(fā)現(xiàn)與調(diào)節(jié)腸道和肝臟代謝和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生改變，肝臟脂肪變程度和胰島素抵抗均得到改善。上述試驗(yàn)證明了抗生素通過腸道去污發(fā)揮治療肝病的作用，但由于需長期應(yīng)用廣譜抗生素，有較多副作用，因此在臨床治療中很難實(shí)現(xiàn)。

腸道微生態(tài)制劑可維護(hù)腸內(nèi)微生態(tài)屏障，是一種輔助治療慢性肝損傷的有效手段，且低廉、安全，無副作用?？诜楣强蛇x擇性增加雙歧桿菌和乳酸桿菌的含量，提高腸道中G+菌與G-菌的比例，內(nèi)毒素血癥減輕，NASH鼠模型的肝損害程度改善[21]。在NAFLD動(dòng)物模型中添加益生菌，觀察到肝臟脂肪變性減輕，轉(zhuǎn)氨酶水平降低，胰島素抵抗改善[22]。Li等[23]發(fā)現(xiàn)有益菌E.Coli治療可顯著降低轉(zhuǎn)氨酶水平，血清IL-6、IL-10、IL-12和TNF-α水平較肝損傷對照組明顯降低。

其他治療包括：腸動(dòng)力藥、腸內(nèi)外免疫營養(yǎng)和某些肽類生長因子，但其最佳劑量、對機(jī)體各系統(tǒng)的影響、副作用尚需進(jìn)一步摸索；某些特異性抗體，如內(nèi)毒素抗體、白介素受體抗體、抗TNF-α單克隆抗體等，目前雖已應(yīng)用于臨床并取得一定療效，但抗體大多來源有限，治療譜窄，價(jià)格昂貴，普及應(yīng)用受限。

綜上所述，正常的腸黏膜屏障對于維持肝臟乃至全身系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)都至關(guān)重要，臨床上應(yīng)重視腸黏膜屏障功能障礙，通過有效干預(yù)建立一個(gè)良好的腸道環(huán)境，保護(hù)和穩(wěn)定腸黏膜屏障。隨著對“腸-肝軸”學(xué)說越來越深入的認(rèn)識，我們也發(fā)現(xiàn)了越來越多的問題，腸道和肝臟的免疫系統(tǒng)如何相互影響？腸道微生態(tài)失衡如何作用于肝腸免疫？如何以改善腸道屏障功能為靶點(diǎn)更有效地治療肝病等尚待進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.9.005

天津 300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化科 （林睿）